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在過去的十年里，通過不對(duì)稱金屬化進(jìn)行的對(duì)映選擇性C-H活化反應(yīng)已成為一種很有前途的不對(duì)稱催化平臺(tái)。隨著Pd(II)、Pd(0)、Rh(III)、Rh(I)、Ir和其它貴金屬催化體系的發(fā)展，該領(lǐng)域已取得了重大的進(jìn)展。特別是，由于發(fā)現(xiàn)了雙官能團(tuán)化的手性單-N-保護(hù)氨基酸（MPAA）配體和能夠加速C-H活化的下一代配體，化學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了一系列手性Pd(II)催化劑，可用于誘導(dǎo)點(diǎn)手性、軸手性和平面手性。相反，使用第一行過渡金屬催化劑（如Fe、Co、Ni或Cu）進(jìn)行不對(duì)稱C-H活化的報(bào)道很少，盡管它們豐富且成本低。其中，銅催化劑具有對(duì)雜環(huán)和其它敏感官能團(tuán)的耐受性更高的優(yōu)勢(shì)，從而備受關(guān)注。同時(shí)，手性配體對(duì)于加速銅化的C-H活化反應(yīng)也是至關(guān)重要的。2018年，余金權(quán)團(tuán)隊(duì)（Organometallics 2018, 37, 2832.）使用手性噁唑啉導(dǎo)向基團(tuán)實(shí)現(xiàn)了二茂鐵的非對(duì)映選擇性C-H硫基化反應(yīng)（Fig. 1a）。雖然該反應(yīng)存在一定的局限性，但這種手性輔助方法為銅催化的對(duì)映選擇性C-H活化反應(yīng)的最終發(fā)展提供了一條有前途的線索。近日，美國(guó)斯克里普斯研究所余金權(quán)與上海有機(jī)所王鵬課題組開發(fā)了一種新型的BINOL衍生的配體（(S)-6,6’-二溴BINOL），首次實(shí)現(xiàn)了銅介導(dǎo)二茂鐵的對(duì)映選擇性C-H炔基化反應(yīng)（Fig. 1b）。機(jī)理研究支持配體加速的存在，并表明了加速發(fā)生在催化循環(huán)中的關(guān)鍵C-H斷裂步驟。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以二茂鐵羧酸1與苯乙炔2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)C-H炔基化反應(yīng)條件的篩選（Fig. 2）。當(dāng)以CuOAc（1.5 equiv）作為銅源，L15（40 mol %）作為配體，NaOAc（1.0 equiv）作為堿，Ag₂CO₃（50 mol%）作為添加劑，在DMSO溶劑中70 ^oC反應(yīng)12 h，可以76%的收率得到產(chǎn)物3a，mono/di為4.8:1。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)末端炔烴的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 3）。研究結(jié)果表明，當(dāng)末端炔烴的底物中含有一系列不同電性取代的芳基、萘基、噻吩基、環(huán)己基、環(huán)丙基、烷基、烯基等時(shí)，均可與1順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3r，收率為45-83%，mono/di為2.6:1->20:1。

（圖片來源：Nat. Commun.）

同時(shí)，作者還對(duì)二茂鐵底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 4）。研究結(jié)果表明，當(dāng)二茂鐵底物4中的R為羰基、烷氧羰基與烷基時(shí)，均可與苯乙炔2a順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5h，收率為59-87%，mono/di為4.8:1-7.4:1。然而，對(duì)于空間位阻較大的二茂鐵底物，僅以38%的收率得到產(chǎn)物5i，但具有優(yōu)異的單選擇性。

（圖片來源：Nat. Commun.）

緊接著，作者以二茂鐵羧酸1與苯乙炔2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)對(duì)映選擇性C-H炔基化反應(yīng)條件的篩選（Fig. 5）。當(dāng)以CuOAc（50 mol%）與Cu(OAc)₂（70 mol%）作為銅源，(S)-L21（50 mol %）作為手性配體，NaOAc（1.0 equiv）作為堿，在DMSO溶劑中60 ^oC反應(yīng)12 h，可以66%的收率得到產(chǎn)物(R_p)-3a，mono/di為5.0:1，er為87:13。

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者對(duì)不對(duì)稱C-H炔基化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 6）。首先，當(dāng)末端炔烴底物2中的R為不同電性取代的芳基、噻吩基與丙基時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物(R_p)-3a、(R_p)-3b、(R_p)-3d-(R_p)-3j、(R_p)-3l和(R_p)-3r，mono/di為1.2:1-10:1，er為88:12-93:7。其次，當(dāng)二茂鐵底物中的R’為各種烷基取代時(shí)，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物(R_p)-5f-(R_p)-5h，mono/di為2.0:1-2.5:1，er為91:9-92.5:7.5。

（圖片來源：Nat. Commun.）

此外，作者還對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Fig. 7）。首先，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以52%的收率和90:10 er得到產(chǎn)物(R_p)-3a（Fig. 7a）。通過己烷/二氯乙烷重結(jié)晶以非常高的選擇性（99.5:0.5 er）和38%的收率得到(R_p)-3a。其次，(R_p)-3a在Pd/C/H₂條件下進(jìn)行氫化反應(yīng)，并在NaOH/EtOH條件下脫除導(dǎo)向基團(tuán)，可以65%的收率得到(R_p)-7a，er為98:2（Fig. 7b）。值得注意的是，(R_p)-7a可作為鈷催化對(duì)映選擇性C(sp³)-H活化反應(yīng)中的有效配體，可以95%的收率與70.5:29.5 er得到產(chǎn)物10。

（圖片來源：Nat. Commun.）

最后，作者還對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Fig. 8）。首先，KIE實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，C-H鍵的斷裂可能是決速步驟（Fig. 8a）。同時(shí)，銅介導(dǎo)的C-H炔基化可能通過銅的CMD C-H活化進(jìn)行，與不涉及銅參與C-H鍵斷裂的SET途徑相反。這是一個(gè)關(guān)鍵的機(jī)理見解，因?yàn)樗却_定了銅斷裂C-H鍵的方式與鈀斷裂C-H鍵的方式類似，又提出了配體參與和加速的合理機(jī)理。其次，通過對(duì)初始反應(yīng)速率的研究結(jié)果表明，初始的配體加速反應(yīng)的進(jìn)行（Fig. 8b）。上述結(jié)果表明，BINOL骨架加速了關(guān)鍵的速率和對(duì)映選擇性決定的銅的C-H斷裂步驟，類似于MPAAs與相關(guān)配體參與鈀催化的方式。

（圖片來源：Nat. Commun.）