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能夠改變相鄰碳原子氧化水平的反應(yīng)可以迅速從根本上來改變分子的反應(yīng)性。基于β-官能化胺類化合物的重要性，使用酰胺作為起始原料，通過烯胺中間體直接實(shí)現(xiàn)β-官能化胺類化合物的合成具有重要的應(yīng)用價(jià)值。最近，英國牛津大學(xué)Darren J. Dixon課題組報(bào)道了環(huán)狀和非環(huán)狀三級(jí)酰胺的羰基1,2-換位，從而一鍋法實(shí)現(xiàn)了1,2-和1,3氧合叔胺的合成。此外，合成出的β-官能化胺類化合物可以通過一系列合成轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的生物相關(guān)骨架的構(gòu)建（Scheme 1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

獲得此種反應(yīng)性的關(guān)鍵是建立可靠的形成穩(wěn)定烯胺中間體的反應(yīng)條件，以實(shí)現(xiàn)非環(huán)狀酰胺和內(nèi)酰胺底物的兼容。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，作者選擇N-芐基己內(nèi)酰胺1作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索。通過一系列反應(yīng)參數(shù)優(yōu)化，作者得出當(dāng)使用1 (1.0 equiv), [IrCl(CO)(PPh₃)₂ (1.0 mol%), TMDS（tetramethyldisiloxane），(1.5 equiv), DIPEA (1.2 equiv), 在CH₂Cl₂中室溫反應(yīng)15分鐘。隨后加入mCPBA(1.1 equiv)，在-78 ^oC反應(yīng)16小時(shí)可以以63%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)1,2-羰基換位產(chǎn)物3。其中，DIPEA的使用對(duì)形成穩(wěn)定烯胺中間體至關(guān)重要（Scheme 2）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此1,2-羰基換位反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了探索（Scheme 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同環(huán)尺寸（6-8元環(huán)）的內(nèi)酰胺均具有良好的兼容性，以34-65%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的1,2-羰基換位產(chǎn)物3a-3n。高興的是，對(duì)于非環(huán)酰胺同樣可以參與轉(zhuǎn)化，以32-38%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的α-氨基酮產(chǎn)物3o-3q。值得注意的是，此體系對(duì)一系列復(fù)雜天然產(chǎn)物和藥物活性分子衍生物仍具有良好的普適性（3r-3t，28-49%），證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。遺憾的是，在目前的反應(yīng)條件下，一級(jí)酰胺和二級(jí)酰胺不能兼容，且N-芳基酰胺的反應(yīng)性較差（Scheme 3A）。

有趣的是，稍微對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行改變，當(dāng)在體系中加入還原劑LiAlH₄淬滅時(shí)，可以通過對(duì)假定的β-羥基亞胺離子進(jìn)行還原，從而得到β-氨基醇產(chǎn)物。例如，當(dāng)?shù)孜?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">1a經(jīng)歷Ir-還原/mCPBA-氧化后，在體系中加入LiAlH₄（4 equiv），可以以60%的產(chǎn)率得到β-氨基醇產(chǎn)物4a。此外，當(dāng)使用NaBH₄的甲醇溶液替代LiAlH₄可以以同樣的產(chǎn)率得到產(chǎn)物4a。在此體系下，一系列內(nèi)酰胺和酰胺均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以31-95%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的β-氨基醇產(chǎn)物4a-4f（Scheme 3B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，為了進(jìn)一步開發(fā)此1,2-換位策略的應(yīng)用并研究其構(gòu)建C-C鍵的潛力，作者利用酰氯作為親電偶聯(lián)配偶體來實(shí)現(xiàn)α,β-不飽和β-氨基酮的合成，從而獲得具有較高價(jià)值的1,3-氧合胺類骨架（Scheme 4）。當(dāng)作者使用烯胺2a與苯甲酰氯反應(yīng)后，通過氯化銨水溶液淬滅可以以71%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)烯胺酮產(chǎn)物5a。一系列不同環(huán)尺寸的內(nèi)酰胺和不同的氮取代基均可兼容，以25-82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的環(huán)烯胺酮產(chǎn)物5a，5g-5j。此外，非環(huán)狀酰胺也可實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以47-72%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物5k-5m。接下來，作者對(duì)酰氯的底物范圍進(jìn)行了考察（5b-5f, 28-61%）。整體來講，對(duì)位取代的芳酰氯與鄰位取代的芳酰氯和烷基酰氯相比產(chǎn)物較低。除此之外，芳基異氰酸酯（5q-5u）、苯磺酰氯（5o）以及丁炔二酸二甲酯（5p）均可順利參與反應(yīng)，以35-81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物5o-5u。值得注意的是，烯胺酮產(chǎn)物5n經(jīng)LiAlH₄還原后（73%），可轉(zhuǎn)化為肌肉松弛劑托哌立酮（tolperisone）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，為了證明產(chǎn)物的實(shí)用性，作者進(jìn)行了一系列衍生化實(shí)驗(yàn)（Scheme 5）。首先，作者利用1a作為起始原料，將反應(yīng)放大至5.0 mmol規(guī)模并降低銥催化劑用量為0.38 mol%時(shí)，仍可以以60%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a（Scheme 5A）。隨后，作者使用3a與苯基格氏試劑反應(yīng)以及通過Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)可以分別以84%和45%的產(chǎn)率得到β-氨基醇產(chǎn)物6a和γ-氨基酯產(chǎn)物6b。此外，產(chǎn)物3a中的氨基酮骨架還可以通過脫氧氟化以55%的產(chǎn)率得到β-二氟胺產(chǎn)物6c；通過Van Leusen反應(yīng)以60%的產(chǎn)率得到β-胺基腈產(chǎn)物6d；通過Bucherer-Bergs環(huán)化以91%的產(chǎn)率得到螺環(huán)乙內(nèi)酰脲產(chǎn)物6f；通過還原胺化/氫化以71%的產(chǎn)率得到具有較高應(yīng)用價(jià)值的2-氨基吖庚因產(chǎn)物6g；通過Fried-la?nder喹啉合成反應(yīng)可以以44%的產(chǎn)率得到三環(huán)產(chǎn)物6e。

接下來，為了進(jìn)一步探索這種1,2-氧化還原換位方法的用途，作者使用一系列親核試劑來捕獲假定的中間β-羥基亞胺離子中間體（Scheme 5B）。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，向體系中分別加入TMSCN、BnMgCl以及AlMe₃，可以分別得到β-硅氧基-α-氨基腈6h（31%）和β-氨基醇6i（53%），6j（50%）。最后，作者受到Brown和Singaram工作的啟發(fā)，使用銥催化的還原/硼氫化/氧化以64%的產(chǎn)率得到氨基醇產(chǎn)物4a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）