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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

全取代含氮的碳手性中心（fully substituted [N]-bearing carbon stereogenic centers）的手性結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于各類天然產(chǎn)物和藥物試劑中。同時(shí)，此類化合物的生物活性通常與其絕對構(gòu)型相關(guān)。例如，諾華公司開發(fā)的強(qiáng)效抗瘧藥物NITD609（R-對映異構(gòu)體），其藥效幾乎是其對映異構(gòu)體的10倍。然而，將全取代含氮的碳手性中心引入小分子中仍具有挑戰(zhàn)。堿催化硝基烷烴和羰基親電試劑的偶聯(lián)反應(yīng)（即Henry反應(yīng)）是構(gòu)建全取代含氮的碳手性中心的潛在策略，涉及碳-碳鍵的形成，可合成β-氨基醇以及α-羥基羰基化合物，具有100％的原子經(jīng)濟(jì)性。然而，大多數(shù)Henry反應(yīng)主要以硝基甲烷作為親核底物（Scheme 1a, scenario 1）。隨著硝基烷前親核試劑的復(fù)雜性增加，反應(yīng)的效率和實(shí)用性均會(huì)受到影響。為了抑制不需要的縮合產(chǎn)物（Scheme 1a, scenarios 1-2）以及通過retro-aldol反應(yīng)進(jìn)行的產(chǎn)物分解，必須控制反應(yīng)介質(zhì)的堿度。后者在Scheme 1a的scenarios 3-4中更為嚴(yán)重，其中龐大的烷基取代基的空間分布有利于鍵斷裂。為了規(guī)避這些問題，現(xiàn)有的方法通常需要在低溫下進(jìn)行反應(yīng)并使用過渡金屬催化劑來實(shí)現(xiàn)高水平的立體控制。由于這些原因，scenarios 3和4目前尚不完善。

同時(shí)，將Henry反應(yīng)用于多組分多米諾反應(yīng)中的關(guān)鍵合成步驟，是解決上述問題的另一種方法?，F(xiàn)有方法通常需在低溫下進(jìn)行反應(yīng)以實(shí)現(xiàn)高水平的手性控制，但反應(yīng)時(shí)間過長。并且，部分產(chǎn)物的穩(wěn)定性低，導(dǎo)致后處理過程之前需額外的保護(hù)步驟。目前為止，僅有兩例通過α,α-取代硝基烷烴構(gòu)建全取代含氮的碳手性中心的反應(yīng)，但反應(yīng)的收率以及非對映選擇性適中。在此，Jeffrey S. Johnson課題組提出了一種替代性的策略，即通過簡單的硝基烷與π-親電試劑進(jìn)行串聯(lián)親核加成，生成了全取代含氮的碳手性中心的的有機(jī)結(jié)構(gòu)單元（Scheme 1b）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Jeffrey S. Johnson課題組報(bào)道了一種晶態(tài)（Crystallization）促進(jìn)手性匯聚Henry反應(yīng)，合成了一系列吡喃半縮酮衍生物以及苯甲酸酯衍生物（Scheme 2）。其中，該反應(yīng)具有操作簡單，反應(yīng)無需額外的保護(hù)步驟，且反應(yīng)僅需常規(guī)的過濾分離操作。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以硝基烷烴1a與吡啶醛2作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選。當(dāng)使用0.1當(dāng)量的DBU，1.75當(dāng)量的吡啶醛2，在2-MeTHF溶劑中23 ^oC反應(yīng)24 h，可以96%的收率得到吡喃半縮酮產(chǎn)物3c，dr > 20:1。其中，醚類溶劑對于產(chǎn)物的單一非對映異構(gòu)體的選擇性結(jié)晶至關(guān)重要。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對單取代硝基烷的Henry反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 1）。研究表明，當(dāng)醛底物的R¹為含有鹵素的芳基、吡啶基、苯乙烯基和苯乙炔基時(shí)，均可順利與1a^a-1b^b反應(yīng)，獲得相應(yīng)的吡喃半縮酮產(chǎn)物3a-3f，收率為77-94%，dr > 20:1。值得注意的是，反應(yīng)僅需通過單次過濾分離，即可獲得所需的吡喃半縮酮產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

同時(shí)，使用廉價(jià)的原料，通過簡單的四步反應(yīng)，可合成吡喃半縮酮產(chǎn)物3a，且無需柱色譜分離，從而進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性（Scheme 3）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對雙取代硝基烷的Henry反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。通過對反應(yīng)條件的再次優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用0.25當(dāng)量的DBU，2.5當(dāng)量的醛，在2-MeTHF溶劑中室溫反應(yīng)48 h，可使反應(yīng)順利進(jìn)行。同時(shí)，當(dāng)醛底物的R¹為含有鹵素的芳基、吡啶基、苯乙烯基和苯乙炔基時(shí)，均可順利與1c反應(yīng)，獲得相應(yīng)的吡喃半縮酮產(chǎn)物4a-4d，收率為77-95%，dr > 20:1。其次，當(dāng)?shù)孜?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">1中的Ar¹為N-甲基吡咯基、含有氰基與鹵素取代的芳基，獲得相應(yīng)的吡喃半縮酮產(chǎn)物4e-4g，收率為84-90%，dr > 20:1。當(dāng)?shù)孜?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">1中的Ar²為含有三氟甲基取代的芳基，獲得相應(yīng)的吡喃半縮酮產(chǎn)物4h-4i，收率為85-93%，dr > 20:1。同時(shí)，含有哌啶酰胺單元的底物1，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的吡喃半縮酮產(chǎn)物4j，收率為93%，dr > 20:1。此外，在某些情況下，硝基烷的γ-位的甲基取代會(huì)導(dǎo)致吡喃半縮酮在溫和條件下發(fā)生retro-aldol裂解，獲得相應(yīng)的無環(huán)苯甲酸酯產(chǎn)物5a-5e，收率為73-96%，dr > 20:1。值得注意的是，在比較4i和5d時(shí)，僅通過改變酮的特性，就可選擇性地獲得苯甲酸酯產(chǎn)物，且完全優(yōu)于吡喃半縮酮產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 1）。首先，通過原位斷裂實(shí)驗(yàn)（situ fragmentation experiment）表明，吡喃半縮酮產(chǎn)物可被迫進(jìn)行逆羥醛縮合反應(yīng)（retro aldolization）（Figure 1A）。其次，通過交叉反應(yīng)研究表明，溶液中Henry/縮酮化（ketalization）步驟的可逆性，與從平衡的非對映體混合物中選擇性的結(jié)晶相結(jié)合，對于實(shí)現(xiàn)高水平的非對映體控制是必要的（Figure 1B）。此外，通過Henry/縮酮化串聯(lián)的原位¹H NMR研究表明，在均相條件下，Henry反應(yīng)中的低非對映控制導(dǎo)致最終苯甲酸酯產(chǎn)物的非對映富集率低（Figure 1C）。同時(shí)，結(jié)晶不僅簡化了所需產(chǎn)物的分離，而且對于形成全取代含氮的碳手性中心的Henry反應(yīng)中的高水平手性控制也至關(guān)重要。

最后，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 4）。首先，克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)，可以87%的收率獲得苯甲酸酯產(chǎn)物5a（dr > 20:1），以89%的收率獲得吡喃半縮酮產(chǎn)物4d（dr > 20:1）（Scheme 4a）。其次，吡喃半縮酮產(chǎn)物4d可進(jìn)行多種轉(zhuǎn)化，如疊氮化（6a）、還原（6b和6c）、還原環(huán)化（6d）以及氰化（6e）反應(yīng)（Scheme 4b），且反應(yīng)過程中的非對映選擇性不受影響。此外，苯甲酸酯產(chǎn)物5a經(jīng)還原性內(nèi)酰胺化，可一步合成具有價(jià)值的γ-內(nèi)酰胺化合物6g（Scheme 4c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）