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代謝是生命體的基本特征，代謝紊亂跟多種重大疾病密切相關(guān)。目前基于質(zhì)譜的非靶向代謝組學(xué)研究大多是“靜態(tài)分析”，即在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)采樣分析，難以測(cè)定生物體內(nèi)代謝物合成和降解等動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。代謝流分析技術(shù)通常采用穩(wěn)定同位素示蹤 (Stable-isotope tracing) 實(shí)驗(yàn)來(lái)追蹤穩(wěn)定同位素在代謝物中的流向，進(jìn)而通過(guò)測(cè)定代謝網(wǎng)絡(luò)中代謝物的同位素分布來(lái)計(jì)算代謝物合成和降解等動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。但是，當(dāng)前代謝流分析大多只靶向分析特定的代謝通路，如糖酵解、三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝、脂肪酸代謝等，難以全面地對(duì)整個(gè)代謝組的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行大范圍檢測(cè)和解析，且限制了發(fā)現(xiàn)新的代謝通路和代謝反應(yīng)。為了對(duì)生命體的整個(gè)代謝組進(jìn)行全面的代謝流動(dòng)態(tài)分析，朱正江課題組結(jié)合了前期發(fā)展的大規(guī)模代謝物結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)MetDNA（Nature Communications, 2019, 10: 1516）和穩(wěn)定同位素標(biāo)記代謝物檢測(cè)技術(shù)，發(fā)展了基于穩(wěn)定同位素標(biāo)記的非靶向代謝流組學(xué)技術(shù)MetTracer。該技術(shù)具有以下特點(diǎn)：1，追蹤覆蓋范圍高，能夠?qū)ι锨€(gè)代謝物同時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定同位素標(biāo)記的追蹤；2，對(duì)穩(wěn)定同位素標(biāo)記代謝物的定量準(zhǔn)確性高且可重復(fù)性好；3，大規(guī)模數(shù)據(jù)分析的假陽(yáng)性低。
圖1. 基于穩(wěn)定同位素標(biāo)記的代謝流組學(xué)技術(shù)MetTracer。（圖片來(lái)源：Nature Communications）
果蠅是衰老研究中常用的模式動(dòng)物。該工作首先用[U-13C]-葡萄糖喂養(yǎng)果蠅，然后解剖果蠅的腦組織和肌肉組織進(jìn)行非靶向代謝流組學(xué)的分析，在腦組織和肌肉組織中分別追蹤到390個(gè)和597個(gè)標(biāo)記的代謝物。通過(guò)多個(gè)時(shí)間點(diǎn)標(biāo)記程度的聚類分析表征了代謝物可以根據(jù)標(biāo)記速率分為高、中、低標(biāo)記速率三類，分別富集于糖相關(guān)代謝、氨基酸相關(guān)代謝和嘌呤代謝脂肪酸合成等代謝通路。該工作重點(diǎn)對(duì)年輕果蠅和衰老果蠅進(jìn)行了代謝穩(wěn)態(tài)變化的系統(tǒng)性分析。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，衰老能夠調(diào)控代謝物之間的代謝關(guān)聯(lián)，在果蠅衰老過(guò)程中，腦組織內(nèi)、肌肉組織內(nèi)、腦組織和肌肉組織間關(guān)聯(lián)代謝物數(shù)目均有明顯降低，即衰老伴隨著系統(tǒng)層面的組織內(nèi)和組織間的代謝穩(wěn)態(tài)丟失。值得一提的是，該工作還發(fā)現(xiàn)果蠅衰老過(guò)程中存在糖酵解代謝減弱、絲氨酸代謝增強(qiáng)的代謝轉(zhuǎn)變，這為衰老相關(guān)的代謝調(diào)控研究提供了新的思路和潛在干預(yù)手段。
圖2. 果蠅衰老過(guò)程中的代謝穩(wěn)態(tài)變化。（圖片來(lái)源：Nature Communications）
為了方便生命科學(xué)領(lǐng)域研究者處理穩(wěn)定同位素標(biāo)記的代謝流組學(xué)數(shù)據(jù)，課題組提供了docker供學(xué)術(shù)界用戶免費(fèi)使用MetTracer軟件（https://hub.docker.com/r/zhulab/mettracer-r）。該工作所開(kāi)發(fā)的非靶向代謝流組學(xué)技術(shù)MetTracer已經(jīng)申請(qǐng)了國(guó)家發(fā)明專利，MetTracer軟件也申請(qǐng)了國(guó)家軟件著作權(quán)的保護(hù)。相關(guān)技術(shù)和軟件的商業(yè)用途需要聯(lián)系朱正江研究員進(jìn)行授權(quán)使用。
該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委等的資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31268-6
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