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JACS：美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心Myles W. Smith對(duì)稱驅(qū)動(dòng)的Myrioneurinol全合成
來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2022-06-22
導(dǎo)讀：近日，UT西南醫(yī)學(xué)中心的Myles W. Smith課題組在JACS上報(bào)道了Myrioneuron生物堿Myrioneurinol的全合成，這是通過識(shí)別其多環(huán)結(jié)構(gòu)中隱藏的對(duì)稱性而實(shí)現(xiàn)的。通過在關(guān)鍵的去對(duì)稱化過程中使用廉價(jià)的手性胺，構(gòu)建了天然產(chǎn)物的四個(gè)手性中心（包括核心季碳中心），為該化合物提供了首例不對(duì)稱合成途徑。從商業(yè)可得起始原料出發(fā)，共18步完成了全合成，總產(chǎn)率約1%。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c04487
圖1. 研究背景及本文的對(duì)稱驅(qū)動(dòng)策略（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）Myrioneuron生物堿是從Myrioneuron屬的各種植物中分離出來的一類多環(huán)天然產(chǎn)物（如1-6，圖1A）。盡管數(shù)量有限，但這些生物堿顯示出一系列生物活性，包括抗瘧、抗病毒和細(xì)胞毒性。由于這些生物堿具有挑戰(zhàn)性的結(jié)構(gòu)以及潛在的生物學(xué)活性，引起了合成化學(xué)家的興趣。Bodo課題組、蘭州大學(xué)厙學(xué)功課題組、加州理工Stoltz課題組、賓夕法尼亞州立大學(xué)的Weinreb課題組等都有精彩的合成報(bào)道。
Myrioneurinol (2)是結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的非二聚體Myrioneuron生物堿之一。該化合物于2007年由Bodo等人分離出來，并顯示出抗瘧活性以及對(duì)KB細(xì)胞增殖的弱抑制作用。2014年，Weinreb課題組利用兩個(gè)關(guān)鍵Michael反應(yīng)和后期分子內(nèi)Sakurai反應(yīng)以外消旋形式合成了該分子，共27步得到(±)-2（圖1B）。2022年，華南理工馬志強(qiáng)課題組通過分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成/retro-Mannich/Mannich方法從(6-iodohex-1-炔基）三甲基硅烷以更簡(jiǎn)潔的路線合成了(±)-2。在此，Myles W. Smith課題組報(bào)道了一種獨(dú)特的Myrioneurinol的全合成，通過識(shí)別其復(fù)雜骨架內(nèi)的隱藏對(duì)稱性，為該目標(biāo)化合物提供了首例不對(duì)稱策略。合成2的主要挑戰(zhàn)在于構(gòu)建其稠合哌啶、噁嗪和環(huán)己烷環(huán)的四環(huán)體系，并對(duì)其五個(gè)手性中心（包括一個(gè)核心季碳中心）進(jìn)行立體控制。去對(duì)稱化方法可以通過同時(shí)從前手性或內(nèi)消旋底物構(gòu)建多個(gè)手性中心來大大加快復(fù)雜目標(biāo)分子的合成，當(dāng)合成目標(biāo)中不具有任何固有的對(duì)稱元素且可通過逆合成斷開逆推至對(duì)稱前體來揭示“隱藏的對(duì)稱性”時(shí)，去對(duì)稱化策略將變得更加有效。作者對(duì)Myrioneurinol(2)的逆合成如圖1C所示。結(jié)合兩個(gè)順式-羥甲基單元之一的噁嗪環(huán)可能來自雙環(huán)烯烴7的氧化裂解和隨后的環(huán)化。斷開7的D環(huán)的C6-C17鍵和哌啶A環(huán)C2-N/C10-N鍵，逆推到相對(duì)簡(jiǎn)單的對(duì)稱二酮醛8。雙環(huán)8提供了一個(gè)機(jī)會(huì)，可以在C-2醛和兩個(gè)前手性酮之一上進(jìn)行關(guān)鍵的去對(duì)稱雙還原胺化以形成哌啶A環(huán)，剩下的酮可用于隨后的碳環(huán)構(gòu)建。二酮8可通過已知的氯二酮9的順序烷基化得到。圖2. 四環(huán)烯烴19的合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）具體合成路線如下：從商業(yè)五氯環(huán)丙烷10出發(fā)，通過已知的一鍋法：消除HCl得到環(huán)丙烯，再與環(huán)戊二烯發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)及環(huán)丙烷開環(huán)得到11，隨后的堿性水解制備十克規(guī)模的9（圖2）。粗品9轉(zhuǎn)化為O-Alloc衍生物12，產(chǎn)率80%（2步），然后用催化量Pd(PPh3)4進(jìn)行脫羧C-烯丙基化，得到中間體2-氯-2-烯丙基二酮，同一鍋中加入Zn和AcOH 得到13。13對(duì)丙烯醛進(jìn)行溫和的Michael加成，以75%的產(chǎn)率提供了關(guān)鍵的三羰基前體14，dr(1.4:1)。有了不可分離的二酮醛14差向異構(gòu)體混合物，接下來就是關(guān)鍵的去對(duì)稱雙還原胺化。首先，選擇使用N-芐胺合成(±)-15，初步篩選確定NaBH3CN和AcOH分別是最佳還原劑和酸促進(jìn)劑。通過進(jìn)一步的試驗(yàn)，確定高溫（100 °C）是這種轉(zhuǎn)化成功的關(guān)鍵。通過1H NMR 進(jìn)行的反應(yīng)監(jiān)測(cè)表明，醛的第一次還原胺化在室溫下基本上立即發(fā)生，而在大位阻酮上的第二次還原環(huán)化需要高溫才能有效進(jìn)行。最終，可在克級(jí)規(guī)模上以62%的收率獲得三環(huán)胺15，為單一非對(duì)映異構(gòu)體。這種轉(zhuǎn)化構(gòu)建了具有正確相對(duì)構(gòu)型的哌啶A環(huán)。接下來，張力雙環(huán)烯烴的化學(xué)選擇性二羥基化，然后是丙酮叉保護(hù)，產(chǎn)生了單一非對(duì)映異構(gòu)體的掩蔽二醇16，為后面的氧化裂解奠定了基礎(chǔ)。然而，酮16的烯丙基化非常困難。最終，該步驟僅通過使用過量（10 eq.）烯丙基鋰才能實(shí)現(xiàn)，干凈地提供了烯丙基加合物的單一非對(duì)映異構(gòu)體。使用Hoveyda-Grubbs二代(HG-II)催化劑對(duì)這種粗二烯進(jìn)行關(guān)環(huán)復(fù)分解(RCM)，從15開始經(jīng)4步以67%的收率得到五環(huán)烯烴17，只需一次柱色譜純化。隨著最終碳環(huán)的固定，多余的烯烴可以被氫化（H2、Pd/C、AcOH、MeOH），同時(shí)伴隨著NBn基團(tuán)的氫解。將粗仲胺重新保護(hù)為N-對(duì)甲苯磺酰胺得到化合物18，其相對(duì)構(gòu)型可通過X-射線晶體學(xué)分析確認(rèn)。此時(shí)，可以構(gòu)建2的C-10手性中心，這需要叔醇18脫氧并保持構(gòu)型。雖然Barton-McCombie條件由于無法衍生這種受阻羥基而失敗，但用SOCl2/吡啶消除可得到烯烴19(92%)，然后是烯烴氫化(85%)，得到飽和產(chǎn)物20的單一非對(duì)映異構(gòu)體。將17更早地消除為其相應(yīng)的二烯，其同樣可以進(jìn)行氫化/脫芐基化和N-對(duì)甲苯磺?；Ｗo(hù)（59%，2步）以提供相同的還原產(chǎn)物20。不幸的是，單晶證明所獲得的非對(duì)映異構(gòu)體具有與 Myrioneurinol相反的C-10構(gòu)型。通過各種氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)、均相和多相催化氫化19來反轉(zhuǎn)立體選擇性都未能成功，這可能是由于附近橋環(huán)體系的空間位阻所致。由于Myrioneurinol(2)最終不需要這種雙環(huán)亞結(jié)構(gòu)，作者試圖通過在烯烴氫化之前裂解橋接系統(tǒng)來緩解這個(gè)空間位阻問題（圖3）。該計(jì)劃的第一步，即19的丙酮叉去保護(hù)，在篩選了各種條件后，發(fā)現(xiàn)一種溫和的三氯化鈰/草酸體系可以65%的產(chǎn)率提供二醇21以及一些回收的19 (18%)。用PhI(OAc)2氧化裂解二醇，然后在同一鍋中還原所得二醛，產(chǎn)生橋連裂解的伯二醇22，以兩步86%的產(chǎn)率生成雙-MOM醚23。圖3. (±)-Myrioneurinol(2)的合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）隨著烯烴在23和其前體二醇22中的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生變化，作者嘗試對(duì)其進(jìn)行氫化。它在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下產(chǎn)生了1.1:1的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。令人高興的是，23的HAT還原能夠有利于所需的異構(gòu)體，使用Baran的Fe-催化體系優(yōu)化條件，以64%的產(chǎn)率提供所需的飽和化合物24為主要產(chǎn)物(dr = 12:1)。三環(huán)24是先前Weinreb合成中的已知中間體。對(duì)24進(jìn)行Li/NH3對(duì)甲苯磺?；ケＷo(hù)，然后分別通過酸介導(dǎo)的噁嗪形成和去保護(hù)對(duì)MOM-醚進(jìn)行局部去對(duì)稱化，得到外消旋的Myrioneurinol[(±)-2]，兩步產(chǎn)率為35%。基于去對(duì)稱化的策略的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)是它很容易實(shí)現(xiàn)Myrioneurinol的不對(duì)稱合成。因此，在雙還原胺化中用廉價(jià)的(R)-α-甲基苯甲胺(25)代替芐胺會(huì)得到對(duì)兩種非對(duì)映體酮之一，可通過柱色譜法以34%的收率分離得到純的主要異構(gòu)體26（圖4）。這種轉(zhuǎn)化一步完成了Myrioneurinol(2)的五個(gè)手性中心中的四個(gè)的絕對(duì)構(gòu)型，包括季碳中心。異構(gòu)體26可以與外消旋芐基類似物進(jìn)行相同的反應(yīng)序列（通過中間體27和28）得到(-)-18（> 99% ee），其絕對(duì)構(gòu)型由單晶確證。(-)-18的合成因此也實(shí)現(xiàn)了(-)-ent-Myrioneurinol[(-)-2]的形式不對(duì)稱合成；鑒于(S)-α-甲基芐胺同樣可用，通過這種方法可容易地獲得天然(+)-對(duì)映異構(gòu)體。圖4. (-)-Myrioneurinol(2)的形式合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）總結(jié)：Myles W. Smith課題組開發(fā)了一種18步全合成Myrioneurinol(2)的方法及 (-)-2的首例形式合成。本文的合成利用隱藏的對(duì)稱性來構(gòu)建其多環(huán)骨架，以雙環(huán)二酮醛的關(guān)鍵去對(duì)稱雙還原胺化為中心，以立體控制的方式組裝其核心環(huán)系。在此過程中使用廉價(jià)的對(duì)映純手性胺為Myrioneurinol骨架提供了方便的不對(duì)稱途徑。該合成的其他特征還包括將2的順式雙（羥甲基）單元掩蔽為雙環(huán)烯烴、通過底物拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)控制的非對(duì)映選擇性烯烴氫化。這種對(duì)稱驅(qū)動(dòng)的方法還將用于其它Myrioneuron生物堿的全合成。
參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/vFcSA_JY8N88Hu5Mu_XwVA
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