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近日，鄒滔滔教授課題組與廣西師范大學梁宏教授課題組合作，根據(jù)ICD與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的較強聯(lián)系，發(fā)掘了出一個基于三價銥的抗癌金屬配合物（1a）具有良好的ICD活性。隨后，對該化合物的雙氮雜環(huán)卡賓配體進行修飾，引入了光親和標簽與疊氮基團，得到了可用于化學蛋白質(zhì)組學研究的探針分子。課題組進而利用該探針抓取了一系列蛋白質(zhì)靶標。

圖1. 化學蛋白質(zhì)組學揭示金屬銥配合物的靶蛋白BiP

基于其它ICD相關(guān)研究的線索，團隊成員鎖定了ER stress的核心調(diào)控蛋白GRP78/BiP作為研究對象，通過一系列實驗驗證了1a可以通過降低BiP蛋白的穩(wěn)定性進而抑制其活性。更有趣的是，已知的ICD藥物如米托蒽醌、奧沙利鉑等均可作用于BiP，預示了抑制該蛋白在激活I(lǐng)CD中的重要作用。最后經(jīng)過生物信息學分析發(fā)現(xiàn)BiP在三分之一以上的腫瘤類型中高表達，具有抗腫瘤靶點潛力。綜上，本研究發(fā)展了一個新的ICD分子并基于化學蛋白質(zhì)組學等技術(shù)發(fā)現(xiàn)了BiP蛋白在ICD中的作用。

圖2. 多種ICD激活分子可以抑制BiP活性

該研究成果近日以Article形式發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. (美國化學會會刊)上，中山大學為第一單位；中山大學藥學院博士后熊嘯林、廣西師范大學副教授黃克斌以及中山大學藥學院2019級專業(yè)碩士王園為論文的共同第一作者；我院鄒滔滔教授與廣西師范大學梁宏教授為共同通訊作者。該工作得到國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金項目、國家自然科學基金青年科學基金項目、中國博士后面上項目、廣東省手性分子與藥物發(fā)現(xiàn)重點實驗室、廣東省珠江人才計劃青年拔尖人才、廣東省自然科學基金、廣州市科技計劃等項目支持。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c02435

參考資料：https://sps.sysu.edu.cn/article/11832