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二倍半萜和二萜類(lèi)天然產(chǎn)物（例如抗癌藥物紫杉醇），因其廣泛的生物活性和復(fù)雜多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)而成為藥物發(fā)現(xiàn)和有機(jī)合成化學(xué)中的重要化合物（圖1）。二萜天然產(chǎn)物hypoestin A (1)由昆明植物所趙勤實(shí)教授團(tuán)隊(duì)從槍刀藥（Hypoestes purpurea）的地上部分分離得到。Hypoestin A具有一個(gè)空間上擁擠的[5-8-5-3]四環(huán)骨架，是第一個(gè)含有環(huán)丙烷的fusicoccane二萜天然產(chǎn)物。此外，其具有5個(gè)手性中心，包括4個(gè)連續(xù)的手性中心，一個(gè)全碳的季碳手性中心。因?yàn)榘嗽h(huán)有多種構(gòu)象，并且與底物高度相關(guān)，這使得預(yù)測(cè)和控制相鄰官能團(tuán)的穩(wěn)定性和反應(yīng)性非常困難。因此，天然產(chǎn)物hypoestin A (1)的合成是非常具有挑戰(zhàn)性的。

二倍半萜albolic acid (2)和ceroplastol II (3)具有與hypoestin A (1)相似的[5-8-5]三環(huán)骨架。到目前為止，大約有超過(guò)400個(gè)具有[5-8-5]三環(huán)骨架的天然產(chǎn)物被分離得到。因?yàn)檫@些天然產(chǎn)物具有廣泛的重要生物活性，一直以來(lái)備受有機(jī)合成化學(xué)家的關(guān)注，已經(jīng)有若干天然產(chǎn)物被Kato/Takeshita, Kishi, Boeckman, Paquette, Schreiber, Williams, Nakada, Maimone和陳悅教授等課題組實(shí)現(xiàn)全合成；對(duì)于[5-8-5]三環(huán)骨架的合成，通常采用分步構(gòu)建的策略，一步構(gòu)建的策略非常罕見(jiàn)。

南科大李闖創(chuàng)教授課題組一直致力于具有八元環(huán)的天然產(chǎn)物全合成，例如，2021年實(shí)現(xiàn)了極具挑戰(zhàn)性的抗癌藥物紫杉醇的高效全合成（為迄今為止最短的合成路線(xiàn)，詳見(jiàn)：我國(guó)首家課題組完成紫杉醇的全合成！天然產(chǎn)物合成歷史上最難的分子之一）。近日，其課題組再次創(chuàng)新出發(fā)，發(fā)展了銠催化的Pauson-Khand反應(yīng)一步構(gòu)建[5-8-5]三環(huán)骨架，并完成了三個(gè)天然產(chǎn)物hypoestin A，albolic acid和ceroplastol II的高效不對(duì)稱(chēng)全合成。值得一提的是，hypoestin A為首次全合成，albolic acid和ceroplastol II的全合成步驟由以前的44步縮短到21步。

圖1. 目標(biāo)分子及背景介紹（圖片來(lái)源：JACS）

逆合成分析中如圖2，天然產(chǎn)物1, 2, 3可以由共同中間體6經(jīng)過(guò)幾步官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到，化合物6可以通過(guò)銠催化的Pauson-Khand（簡(jiǎn)稱(chēng)PK）反應(yīng)來(lái)合成。值得注意的是，文獻(xiàn)中還沒(méi)有報(bào)道過(guò)：在天然產(chǎn)物全合成中使用PK反應(yīng)構(gòu)建八元環(huán)。這很可能是由于構(gòu)建中等大小的八元環(huán)存在巨大的困難，而八元環(huán)構(gòu)象和反應(yīng)活性與底物高度相關(guān)，在環(huán)閉合過(guò)程中存在不利的跨環(huán)相互作用和焓、熵效應(yīng)。PK反應(yīng)前體7可以由溴代物8通過(guò)與乙炔基溴化鎂進(jìn)行炔基化反應(yīng)、與原位生成的硼試劑進(jìn)行聯(lián)烯化反應(yīng)得到。最后，溴代物8可以使用已知的方法從商業(yè)可得的(R)-檸檬烯制備。

圖2. 逆合成分析（圖片來(lái)源：JACS）

作者首先從商業(yè)易得的(R)-檸檬烯(10)開(kāi)始，經(jīng)過(guò)臭氧切斷，分子內(nèi)aldol縮合反應(yīng)和隨后的還原，溴代反應(yīng)得到溴代物8，溴代物8與乙炔基格式試劑反應(yīng)得到化合物11，11經(jīng)過(guò)硼氫化氧化和DMP氧化得到醛12。接著，作者使用醛12與原位生成的硼試劑9反應(yīng)得到聯(lián)烯化合物13，13的羥基被TBS保護(hù)得到PK反應(yīng)前體7。

接下來(lái)作者對(duì)關(guān)鍵的PK反應(yīng)進(jìn)行探索，經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)嘗試，作者最終使用10% mol的[Rh(CO)₂Cl]₂作為催化劑，甲苯作為溶劑，在CO的氛圍下回流過(guò)夜可以以56%的收率得到目標(biāo)化合物6（2gscale）。隨后化合物6經(jīng)過(guò)化學(xué)選擇性和非對(duì)應(yīng)選擇性的還原氫化反應(yīng)得到化合物14，14的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶衍射確定。

圖3. 化合物6和14的合成（圖片來(lái)源：JACS）

隨后，作者對(duì)開(kāi)發(fā)的PK反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行探索。作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)化合物7中炔的末端連接有TES，苯基，烯丙基，乙烯基或甲基的時(shí)候，該反應(yīng)都能進(jìn)行并以中等收率得到官能團(tuán)化的[5-8-5]三環(huán)骨架化合物（6b-6f）。此外，該反應(yīng)對(duì)TIPS保護(hù)劑和MOM保護(hù)劑也能兼容。值得一提的是，當(dāng)在化合物7的聯(lián)烯上安裝一個(gè)甲基（R³=Me）的時(shí)候，可以以51%的收率得到含有新生成的四取代雙鍵的化合物6i。

最后，作者對(duì)更加具有挑戰(zhàn)性的[5-7-8-5]四環(huán)骨架化合物6j進(jìn)行合成，令人高興的是：6j可以由7j以86%的高收率獲得。值得注意的是，化合物6j已經(jīng)包含了五味子類(lèi)天然產(chǎn)物schindilactone A的四個(gè)環(huán)系、幾個(gè)手性中心，因此，該反應(yīng)也為五味子家族天然產(chǎn)物的全合成提供了一個(gè)簡(jiǎn)潔的合成新策略。值得一提的是，在五味子家族天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域中，北京大學(xué)楊震教授課題組做出了開(kāi)創(chuàng)性的里程碑工作。

圖4.PK反應(yīng)底物拓展（圖片來(lái)源：JACS）

在順利得到[5-8-5]三環(huán)骨架14之后，作者對(duì)天然產(chǎn)物albolic acid和ceroplastol II的全合成進(jìn)行探索（圖5）。作者打算使用1,4共軛加成反應(yīng)安裝C11位的角甲基，但是嘗試了各種反應(yīng)條件之后都得不到產(chǎn)物。因此，作者使用羥基導(dǎo)向的Simmons–Smith環(huán)丙烷化和隨后的區(qū)域選擇性還原開(kāi)環(huán)反應(yīng)來(lái)安裝C11位置的角甲基?；衔?span style="font-size: 15px; font-family: arial, helvetica, sans-serif; margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; font-weight: bold;">14經(jīng)過(guò)DIBAL還原，Simmons–Smith環(huán)丙烷化和Ley氧化得到化合物16。

隨后，作者打算使用化合物16和碘代物A或者醛B反應(yīng)來(lái)安裝C14位的側(cè)鏈，但是嘗試了各種條件都得不到產(chǎn)物。在經(jīng)過(guò)了大量的實(shí)驗(yàn)探索之后，作者認(rèn)為C8位的OTBS基團(tuán)在空間效應(yīng)上可能對(duì)C14位的反應(yīng)活性有影響。因此作者將化合物16中的C8位羥基保護(hù)劑TBS脫去并將羥基消除得到化合物17。

接下來(lái)，作者使用化合物17與醛B發(fā)生aldol反應(yīng)，隨后將羥基消除得到化合物18，18經(jīng)過(guò)1,4加成反應(yīng)得到19。然后，作者使用鋰/液氨還原的方法將化合物19的三元環(huán)打開(kāi)，并將羰基還原為羥基，隨后經(jīng)過(guò)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的Barton脫氧反應(yīng)得到化合物20。

最后，作者使用烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng)和隨后的氫氧化鋰水解反應(yīng)得到天然產(chǎn)物albolic acid（2）；使用烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng)和隨后的DIBAL還原反應(yīng)得到天然產(chǎn)物ceroplastol II（3）。

圖5. 天然產(chǎn)物albolic acid和ceroplastol II的全合成（圖片來(lái)源：JACS）

在完成了以上兩個(gè)天然產(chǎn)物之后，作者接下來(lái)對(duì)天然產(chǎn)物hypoestin A的全合成進(jìn)行探索（圖6）。作者首先使用和前面相同的策略從化合物17開(kāi)始經(jīng)過(guò)三步反應(yīng)得到天然產(chǎn)物hypoestin A（圖6 A）。隨后，為了提高合成效率，作者繼續(xù)探索步驟更短的合成路線(xiàn)。作者使用化合物14和異丙基碘代物反應(yīng)得到化合物21。然后打算使用Corey–Chaykovsky反應(yīng)來(lái)安裝環(huán)丙烷，但是沒(méi)能成功。所以作者采用和前面相同的策略來(lái)安裝環(huán)丙烷，得到化合物23。23經(jīng)過(guò)脫保護(hù)和羥基消除反應(yīng)得到天然產(chǎn)物hypoestin A。

圖6.天然產(chǎn)物hypoestin A的全合成（圖片來(lái)源：JACS）

結(jié)語(yǔ)：南科大李闖創(chuàng)教授課題組從商業(yè)易得的(R)-檸檬烯出發(fā)，經(jīng)過(guò)15步高效簡(jiǎn)潔的反應(yīng)，完成了二萜hypoestin A的首次全合成。此外，經(jīng)過(guò)21步反應(yīng)分別完成了二倍半萜albolic acid和ceroplastol II的第二次全合成。

該工作是Pauson-Khand反應(yīng)構(gòu)建八元環(huán)在天然產(chǎn)物全合成中的第一次應(yīng)用。通過(guò)新發(fā)展的聯(lián)烯─炔的分子內(nèi)Pauson-Khand反應(yīng)，可以一步高效構(gòu)建天然產(chǎn)物中廣泛存在的、具有合成挑戰(zhàn)性的[X-8-5]三環(huán)體系。

這個(gè)新策略為其它具有[X-8-5]環(huán)系的天然產(chǎn)物全合成提供了一種新方法，如ophiobolin家族二倍半萜、fusicoccane家族二萜、schisanartane家族三萜等。

    論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c04633

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/eqzdjGVIw-lSf6IhQSSdZw