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這些微生物，也稱(chēng)為溶瘤細(xì)菌，以沙門(mén)氏菌作為代表性菌株，其共同點(diǎn)是具有兼性厭氧的特性；而腫瘤微環(huán)境的特征使得這些微生物能夠在腫瘤部位高效定殖，隨后激活腫瘤免疫，實(shí)現(xiàn)腫瘤消退。然而，部分細(xì)菌療法，如減毒沙門(mén)氏菌VNP20009，的臨床腫瘤治療效果并不樂(lè)觀。臨床結(jié)果表明，僅有少部分患者瘤內(nèi)可檢測(cè)到細(xì)菌的定殖，而該少部分患者也未有顯著的治療獲益。此外，細(xì)菌因體內(nèi)脫靶所致毒副作用仍不可忽視。因此，如何既提高細(xì)菌療法的安全性，又增強(qiáng)細(xì)菌療法的腫瘤靶向性與治療效果是細(xì)菌療法走向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵瓶頸和嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。但是，沙門(mén)氏菌等溶瘤菌介導(dǎo)的癌癥療法，其背后詳細(xì)的分子機(jī)制仍不清楚，因此，進(jìn)展緩慢。

南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院華子春教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事原創(chuàng)生物藥的研制與轉(zhuǎn)化，是國(guó)內(nèi)最早開(kāi)展活體微生物藥物研發(fā)的團(tuán)隊(duì)。近日，該團(tuán)隊(duì)圍繞抗腫瘤活菌藥物的研究取得系列研究成果。

細(xì)菌鞭毛是細(xì)菌感染宿主過(guò)程中，誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因子。鞭毛在沙門(mén)氏菌介導(dǎo)的癌癥療法中所扮演的角色尚為未知。華子春教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名藥學(xué)綜合期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（Pharmacology & Pharmacy學(xué)科排名：9/275）發(fā)表了題為"Salmonella flagella confer anti-tumor immunological effect via activating Flagellin/TLR5 signalling within tumor microenvironment"的研究論文（圖1）。

圖1.研究論文刊登略圖（左）與本文機(jī)制示意圖（右）。

該研究首先通過(guò)比較沙門(mén)氏菌對(duì)免疫功能正?；蛉毕菪∈篌w內(nèi)黑色素瘤異體移植的腫瘤抑制作用，證實(shí)了宿主機(jī)體免疫反應(yīng)在細(xì)菌抗腫瘤過(guò)程中的積極作用。進(jìn)一步利用鞭毛基因缺失菌株進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鞭毛缺失菌株不再具備顯著的抗腫瘤效果，菌株主要通過(guò)鞭毛蛋白與Toll樣受體5（TLR5）的信號(hào)通路來(lái)激活宿主的免疫細(xì)胞、實(shí)現(xiàn)有效抗腫瘤活性。該研究確定了沙門(mén)氏菌與宿主免疫反應(yīng)之間的治療響應(yīng)信號(hào)通路，揭示了TLR5激動(dòng)劑在癌癥免疫治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

華子春教授團(tuán)隊(duì)在深入理解沙門(mén)氏菌腫瘤治療響應(yīng)與感染致病過(guò)程的基礎(chǔ)上，新近開(kāi)發(fā)了腫瘤細(xì)菌治療的全新策略，相關(guān)成果以"Macrophage-mediated tumor-targeted delivery of engineered Salmonella typhimurium VNP20009 in anti-PD1 therapy against melanoma"研究論文形式發(fā)表在Acta Pharmaceutica Sinica B。

他們將減毒沙門(mén)氏菌事先‘藏匿’在巨噬細(xì)胞內(nèi)、制備獲得"特洛伊木馬"型巨噬細(xì)胞。沙門(mén)氏菌憑借其自身特性可在巨噬細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)期存活并不斷增殖。經(jīng)靜脈注射入體內(nèi)的巨噬細(xì)胞，憑借腫瘤趨化效應(yīng)可實(shí)現(xiàn)向荷瘤小鼠腫瘤內(nèi)部的快速富集。同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)減毒沙門(mén)氏菌對(duì)巨噬細(xì)胞的長(zhǎng)時(shí)間刺激與胞內(nèi)增殖會(huì)引發(fā)巨噬細(xì)胞脹亡，隨后實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)細(xì)菌在腫瘤部位的延遲釋放。得益于巨噬細(xì)胞的腫瘤高效靶向與對(duì)細(xì)菌的深度"偽裝保護(hù)"，有效避免了大量細(xì)菌抗原直接暴露而引發(fā)的機(jī)體過(guò)度免疫，降低菌株引發(fā)的毒副反應(yīng)，增強(qiáng)了細(xì)菌的腫瘤靶向性。

進(jìn)一步基于對(duì)"特洛伊木馬"型巨噬細(xì)胞治療后的腫瘤微環(huán)境變化、尤其是免疫檢查點(diǎn)的改變，該團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了可表達(dá)分泌抗PD1納米抗體的工程化沙門(mén)氏菌菌株，并裝載在巨噬細(xì)胞中，形成了集"免疫檢查點(diǎn)阻斷免疫療法（抗PD1納米抗體）-最早的細(xì)菌免疫療法（溶瘤細(xì)菌）-新興的免疫細(xì)胞療法（巨噬細(xì)胞）"三種療法于一體的二代"特洛伊木馬"型巨噬細(xì)胞免疫治療新方法（圖2）。

圖2. "特洛伊木馬"型巨噬細(xì)胞免疫治療新方法示意圖

該系統(tǒng)不僅保留了巨噬細(xì)胞低毒副作用，高腫瘤靶向性的特點(diǎn)，更是憑借其運(yùn)載的溶瘤細(xì)菌持續(xù)表達(dá)分泌抗PD1納米抗體而產(chǎn)生更高效的腫瘤免疫激活。最終實(shí)現(xiàn)對(duì)荷瘤小鼠持久且強(qiáng)烈的腫瘤抑制。

這一巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤靶向遞送工程化減毒沙門(mén)氏菌治療策略，為溶瘤細(xì)菌治療如何兼顧安全性、靶向性、有效性提供了新的解決方案；同時(shí)，這種多重腫瘤免疫療法相互嵌套，層層聯(lián)動(dòng)的結(jié)合策略，有效實(shí)現(xiàn)了各療法間的優(yōu)勢(shì)疊加，為如何更高效與更具針對(duì)性的結(jié)合多種癌癥療法，提供了新的思路。

基于微生物腫瘤治療機(jī)制探索，首創(chuàng)的新治療策略以及自主研發(fā)的新型底盤(pán)溶瘤菌株，華子春教授團(tuán)隊(duì)陸續(xù)開(kāi)發(fā)出多種新型抗腫瘤活體微生物藥物與抗病毒疫苗，相關(guān)技術(shù)已申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外發(fā)明專(zhuān)利30件，連續(xù)兩年榮獲日內(nèi)瓦國(guó)際發(fā)明展銀獎(jiǎng)兩項(xiàng)（圖3）。

圖3. 自研發(fā)活體微生物藥物榮獲兩項(xiàng)日內(nèi)瓦國(guó)際發(fā)明展銀獎(jiǎng)

上述兩項(xiàng)研究成果歷經(jīng)十年摸索和積累，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2010屆博士畢業(yè)生陳建翔為第一篇研究論文的第一作者，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生吳樂(lè)陽(yáng)為第二篇研究論文的第一作者，華子春教授為兩篇論文的通訊作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目，江蘇省前沿引領(lǐng)技術(shù)基礎(chǔ)研究專(zhuān)項(xiàng)，國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、江蘇省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等資助。

原文鏈接：

Jianxiang Chen，Yiting Qiao，Guo Chen, et al. Salmonella flagella confer anti-tumor immunological effect via activating Flagellin/TLR5 signalling within tumor microenvironment , Acta Pharmaceutica Sinica B (2021). DOI: 10.1016/j.apsb.2021.04.019

Leyang Wu, Lin Lia, Shufeng Li, et al. Macrophage-mediated tumor-targeted delivery of engineered Salmonella typhimurium VNP20009 in anti-PD1 therapy against melanoma , Acta Pharmaceutica Sinica B (2022), https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.05.006.

參考資料:https://news.nju.edu.cn/xsdt/20220524/i108816.html