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β-內(nèi)酰胺作為一種特殊的藥效基團常作為核心結(jié)構(gòu)存在于生物活性化合物和天然產(chǎn)物中。除了其藥理學重要性，這種獨特的四元環(huán)結(jié)構(gòu)也被廣泛用于合成具有生物學活性的非β-內(nèi)酰胺化合物。Staudinger反應，即烯酮和亞胺的環(huán)加成反應是目前最常用的合成β-內(nèi)酰胺的方法，其中關(guān)鍵的烯酮中間體通常需要使用化學計量的強堿處理高親電的酰氯或通過α-重氮酮的光解Wolff重排來生成。近年來使用芐基鹵、烯丙基鹵以及重氮化合物參與的鈀催化羰基化反應來合成β-內(nèi)酰胺受到了化學家的關(guān)注，但其受限的底物范圍和繁瑣的操作步驟仍然是現(xiàn)有方法無法解決的弊端。

圖1. 從烯烴、CO和亞胺合成β-內(nèi)酰胺的挑戰(zhàn)和策略（圖片來源：Chem Catal.）

首先，作者使用氰基乙烯1a與亞胺2a作為模型底物對反應條件進行了篩選，并發(fā)現(xiàn)當使用1a(0.6 mmol), 2a (0.5 mmol), PdBr2 (5 mol%), RuPhos (12 mol%), L-CSA (樟腦磺酸) (5 mol%), 吡啶 (20 mol%) 在110 oC下以NMP作為溶劑時為最優(yōu)的反應條件。

圖2. 反應條件優(yōu)化（圖片來源：Chem Catal.）

隨后，作者對亞胺底物進行了范圍拓展。苯環(huán)上帶有氯、三氟甲基、甲氧基、氟和甲基的芐基醛亞胺均能有效兼容，以中等至高產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物，并且具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性和非對映選擇性。單晶衍射分析表明了產(chǎn)物為順式構(gòu)型。烷基胺衍生的亞胺也能以優(yōu)異的收率和非對映選擇性得到β-內(nèi)酰胺。苯胺衍生的亞胺的反應效率較低，僅以37%的收率得到產(chǎn)物。此外，萘醛、吡啶醛、噻吩甲醛和糠醛衍生的亞胺均反應良好，以中等至高產(chǎn)率和優(yōu)異的非對映選擇性得到β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物。

圖3. 亞胺底物范圍拓展（圖片來源：Chem Catal.）

緊接著，作者進一步進行了簡單烯烴的范圍拓展。作者發(fā)現(xiàn)，丙烯氰的反應條件并不適用于丙烯酸酯，在經(jīng)過條件優(yōu)化后，作者發(fā)現(xiàn)Pd(t-Bu3P)2、NMP·HCl以及TMSCl的組合具有最優(yōu)的反應效率。多種缺電子烯烴，包括二取代的內(nèi)烯烴，均能以中等至良好的產(chǎn)率和單一的區(qū)域選擇性得到相應的內(nèi)酰胺產(chǎn)物。使用含有酯基、磷酯等基團的底物時反應的非對映選擇性較低。當使用吡咯-2,5-二酮時，該轉(zhuǎn)化能以優(yōu)異的非對映選擇性得到螺β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物。此外，表雄酮衍生丙烯酸酯也能進行該轉(zhuǎn)化，順式和反式產(chǎn)物分別以32%和20%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。當使用富電子苯乙烯時僅有痕量的β-內(nèi)酰胺生成，而缺電子的4-三氟甲基苯乙烯以28%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。

圖4. 烯烴底物范圍拓展（圖片來源：Chem Catal.）

隨后作者使用共軛二烯底物進行了反應范圍的探究。官能團如氯、三氟甲基、甲氧基、氟、腈基和甲基取代的醛亞胺與1-苯基-1,3-丁二烯和CO反應能以中等產(chǎn)率和高區(qū)域選擇性得到產(chǎn)物。烷基胺衍生的亞胺在與1-苯基-1,3-丁二烯的反應中也同樣適用。苯胺衍生的亞胺與丁二烯反應良好，并通過單晶衍射分析證實了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。吡啶甲醛和萘甲醛的亞胺衍生物能以高產(chǎn)率生成烯基取代的β-內(nèi)酰胺而噻吩-2-甲醛衍生的亞胺產(chǎn)率較低，這可能是由于硫原子的強配位能力導致的。芳基丁二烯帶有腈基、氯、烷基、氟、三氟甲基和甲氧基時均具有良好的反應效率。同時萘環(huán)和噻吩環(huán)也以良好的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物。酯基取代的丁二烯和簡單丁二烯的反應效率中等。當使用環(huán)狀丁二烯時，能以51%的產(chǎn)率生成螺β-內(nèi)酰胺。

圖5. 共軛二烯底物范圍拓展（圖片來源：Chem Catal.）

進一步的，作者發(fā)現(xiàn)該反應能在1 mol%的鈀催化劑下進行放大量實驗，并以71%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。作者通過對氰基產(chǎn)物進行了還原，分別合成了含有甲胺基、酰胺基和胺基取代的β-內(nèi)酰胺。同時，烯基β-內(nèi)酰胺在不同條件下也能有效進行烯烴氫化、烯烴環(huán)氧化、烯烴氧化和羰基還原反應，進一步表明了此類產(chǎn)物的潛在應用價值。

圖6. 產(chǎn)物衍生化（圖片來源：Chem Catal.）

作者對標準反應的混合物進行高分辨質(zhì)譜測試，并檢測到了烯酮中間體。隨后，作者進行了氘代動力學同位素實驗，并表明了C-H鍵斷裂可能是反應的決速步驟。進一步的控制實驗證明產(chǎn)物的順式構(gòu)型和反式構(gòu)型不能在標準條件下進行相互轉(zhuǎn)化。

圖7. 機理研究（圖片來源：Chem Catal.）

最后，作者提出了可能的機理。首先，Pd(0)和NMP·HX進行氧化加成生成HPdX物種A，然后烯烴進行遷移插入形成中間體B。隨后CO插入生成?；Z物種C，其在吡啶的作用下通過去質(zhì)子化轉(zhuǎn)化為乙烯酮中間體D。形成的Py·HX在NMP中進行部分電離以再生NMP·HX并釋放吡啶以進行質(zhì)子轉(zhuǎn)移。乙烯酮中間體D與亞胺反應生成Pd絡合的兩性離子中間體E和/或E0，隨后生成目標產(chǎn)物。

圖8. 可能的反應機理（圖片來源：Chem Catal.）

總結(jié)： 中國科學技術(shù)大學黃漢民團隊創(chuàng)造性的實現(xiàn)了烯烴、亞胺與CO的羰基化環(huán)加成反應，為β-內(nèi)酰胺類化合物提供了新穎有效的合成方法。該策略成功的關(guān)鍵在于?；Z中間體對烯烴的氫羰基化以及由氫轉(zhuǎn)移過程實現(xiàn)烯酮中間體的原位產(chǎn)生。該項工作為從簡單烯烴生成高活性烯酮中間體提供了新的思路，有望激發(fā)相關(guān)領(lǐng)域的進一步研究。