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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

氮取代環(huán)丁烷（如氨基環(huán)丁烷）是一類重要的活性分子骨架，具有獨(dú)特的生理活性。其中，雙胺基環(huán)丁烷分子具有良好的生物活性（Figure 1）。因此，對(duì)于此類環(huán)丁烷分子的構(gòu)建備受關(guān)注。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在合成氨基環(huán)丁烷分子的方法中，[2+2]環(huán)加成反應(yīng)是最為直接的方法。然而，烯烴的均二聚（homodimerization）過程高度依賴于單體的空間和電子特性。同時(shí)，對(duì)于光催化不同單體的異二聚化（heterodimerization）構(gòu)建環(huán)丁烷分子的效率也偏低。目前，通過環(huán)丁烷sp3 C-H鍵的直接官能團(tuán)化是合成復(fù)雜環(huán)丁烷分子的一種有效且可控的合成方法。同時(shí)，諸多化學(xué)家利用導(dǎo)向基團(tuán)策略，實(shí)現(xiàn)了環(huán)丁烷C-H鍵的選擇性官能團(tuán)化反應(yīng)（Scheme 1a）。事實(shí)上，對(duì)于沒有導(dǎo)向基團(tuán)的芳基環(huán)丁烷，使用金屬卡賓（metallocarbene）或金屬氮賓（metallonitrene）直接插入 sp3 C-H鍵將是實(shí)現(xiàn)環(huán)丁烷官能團(tuán)化的理想策略。2020年，Davies課題組報(bào)道了一種經(jīng)典的銠(II)催化卡賓插入反應(yīng)，從而直接實(shí)現(xiàn)芳基環(huán)丁烷中sp3-sp3 C-C鍵的構(gòu)建。由于芳基環(huán)丁烷的構(gòu)型以及銠卡賓的空間和親電特性，C-H鍵的插入能夠活化環(huán)丁烷中C-1和C-3位的C-H鍵（Scheme 1b）。然而，對(duì)于環(huán)丁烷分子中C-N鍵的構(gòu)建目前僅有一例報(bào)道，即鐵催化環(huán)丁烷的分子內(nèi)氮烯插入反應(yīng)（Scheme 1c）。在此，四川大學(xué)王元樺課題組報(bào)道了一種銠(II)催化芳基環(huán)丁烷的雙胺化反應(yīng)，其中NFSI作為氧化劑和氮源，具有反應(yīng)時(shí)間短、收率高等特點(diǎn)（Scheme 1d）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以4-甲氧基苯基環(huán)丁烷1a與N-氟代苯磺酰亞胺（NFSI）作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)雙胺化反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以雙核銠Rh2(esp)2作為催化劑，NaHCO3作為堿，在CHCl3溶劑中70 oC下反應(yīng)，能以88%的收率獲得產(chǎn)物2a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。研究表明，除3-甲氧基苯基環(huán)丁烷（1j，收率為37%）以外，其余含有多取代烷氧基的富電子芳基環(huán)丁烷（1a-1i）均以中等至良好收率獲得所需的產(chǎn)物2。對(duì)于含有鹵素取代的底物，反應(yīng)均有具有良好的兼容性，獲得中等以上收率的產(chǎn)物2k-2p。對(duì)于含有弱供電子基（如苯基、酯基、硅烷基和烷基）取代的底物，可獲得較低收率的產(chǎn)物2q-2t，并且延長反應(yīng)時(shí)間會(huì)導(dǎo)致其開環(huán)生成1,3-二烯胺化合物。有趣的是，4-甲基硫醚取代的底物1u，可在優(yōu)化的反應(yīng)條件下生成產(chǎn)物2u（收率13%）。同時(shí)，在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，環(huán)丁基萘（1v-1aa）也能夠生成目標(biāo)產(chǎn)物2v-2aa。值得注意的是，通過改變反應(yīng)條件，1ab可通過一步反應(yīng)成功的引入四個(gè)C-N鍵，從而以37%的收率獲得產(chǎn)物2ab。此外，一系列雜環(huán)取代（如噻吩基、吲哚基和呋喃基）的環(huán)丁烷底物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2ac-2ag，收率為48-57%。然而，含有吸電子取代基的底物，具有較差的反應(yīng)性，如1ah。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。首先，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以67%收率得到產(chǎn)物2a，并可將催化劑的負(fù)載量降至0.5 mol%。其次，使用LiBHEt3和NaBH4對(duì)2a進(jìn)行還原，可獲得57%收率的化合物5a。其中，cis-5a經(jīng)Mg促進(jìn)的去磺?；?，可獲得37%收率的游離胺化合物cis-6。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究（Scheme 3）。首先，在1a的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中加入TEMPO或1,1-二苯基乙烯時(shí)，反應(yīng)受到抑制，從而表明反應(yīng)涉及了自由基的途徑（Schemes 3a-3b）。其次，1a與1a-d1的KIE實(shí)驗(yàn)表明，芐基C-H鍵的斷裂可能不是決速步驟（Scheme 3c）。此外，當(dāng)以芳基環(huán)丁烯7為底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，可獲得34%收率的產(chǎn)物2a，從而表明環(huán)丁烯可能是去氨化反應(yīng)的中間產(chǎn)物（Scheme 3d）。當(dāng)以單胺化合物3a為底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，未能生成所需的產(chǎn)物，從而排除了3a作為中間體的可能性（Scheme 3e）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 4）。首先，NFSI氧化銠催化劑可生成?NSI和Rh2(II, III)配合物，隨后?NSI奪取環(huán)丁烷底物中的芐基氫生成芐基自由基A。由于螯合的Rh2(esp)2催化劑的穩(wěn)定性和高氧化電位，A經(jīng)ORPC生成陽離子B，而單電子氧化的Rh2(II, III)配合物可被還原為Rh2(II, II)。隨后，在堿性條件下陽離子B經(jīng)消除E1生成芳基環(huán)丁烯C，C中的雙鍵可被?NSI進(jìn)攻生成氨基自由基中間體D，再經(jīng)氧化可生成陽離子中間體E。中間體E經(jīng)消除可生成單胺化產(chǎn)物F和痕量的烯胺產(chǎn)物3（不能用于下一個(gè)循環(huán)過程）。中間體F可進(jìn)一步與?NSI反應(yīng)生成自由基中間體 G，再經(jīng)Rh2(II,III)介導(dǎo)的ORPC過程，可再次生成陽離子H和Rh2(II,II)。陽離子H 經(jīng)消除E1從而生成最終的二胺化產(chǎn)物2。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：四川大學(xué)王元樺課題組開發(fā)了一種高效的銠(II)催化芳基環(huán)丁烷雙胺化反應(yīng)的策略，從而合成了一系列環(huán)丁胺衍生物，具有反應(yīng)時(shí)間短、官能團(tuán)兼容性高等特點(diǎn)。同時(shí)，通過后期去磺?；?，可合成相應(yīng)的氨基環(huán)丁烷衍生物。機(jī)理研究表明，該策略涉及多種化學(xué)反應(yīng)，如氫原子轉(zhuǎn)移、ORPC以及去飽和等過程。