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福州大學(xué)葉克印與廈門大學(xué)朱軍團(tuán)隊(duì)Angew：N-?；酋０返碾娀瘜W(xué)遷移環(huán)化反應(yīng)
來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng) 2022-05-31
導(dǎo)讀：苯并噁噻嗪二氧化物是臨床上廣泛使用的二氮嗪生物等排體，具有有趣的生物活性。然而，對(duì)于此類化合物的高效合成方法，目前卻較少有文獻(xiàn)報(bào)道。近日，福州大學(xué)葉克印課題組開(kāi)發(fā)了一種N-?；酋０返碾娀瘜W(xué)遷移環(huán)化策略，合成了一系列苯并噁噻嗪二氧化物。同時(shí)，廈門大學(xué)朱軍課題組還對(duì)這種新型電化學(xué)遷移環(huán)化進(jìn)行了相關(guān)的理論計(jì)算。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202206058
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）二氮嗪具有多種有趣的生物活性，如降低血壓、糾正低血糖和減輕心臟缺血等，因此已在臨床上廣泛使用。作為一種生物等排體，苯并噁噻嗪二氧化物是另一個(gè)值得深入研究的潛在降血糖和殺菌劑類化合物（Scheme 1A）。然而，僅有少數(shù)成功合成苯并噁噻嗪二氧化物的例子，且存在反應(yīng)過(guò)程繁瑣、底物范圍窄、反應(yīng)收率低等弊端（Scheme 1B）。通過(guò)逆合成分析發(fā)現(xiàn)，N-?；酋０肥潜讲f噻嗪二氧化物的理想底物，由于其可有效的進(jìn)行脫氫環(huán)化的過(guò)程。然而，N-?；酋０芬淄ㄟ^(guò)陰離子Smiles ipso rearrangement生成SO2、PhCN和酚鹽（Scheme 1C）。事實(shí)上，熵有利的脫硫過(guò)程，并通常與陰離子和自由基Smiles重排有關(guān)。此外，電合成可能避免N-酰基磺酰胺的降解，同時(shí)獲得所需的苯并噁噻嗪二氧化物。在此，福州大學(xué)葉克印課題組開(kāi)發(fā)了一種N-酰基磺酰胺的電化學(xué)遷移環(huán)化策略，從而合成了一系列苯并噁噻嗪二氧化物（Scheme 1D）。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以N-?；酋０?/span>1作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)電化學(xué)環(huán)化反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)使用碳陽(yáng)極和Pt陰極，nBu4NOAc作為電解質(zhì)，CCE=15 mA，HOAc作為添加劑，在DCE/HFIP（7:3）的混合溶劑中室溫反應(yīng)，能以72%的收率獲得產(chǎn)物2。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，當(dāng)?shù)孜镏械腁r1對(duì)/鄰位含有各種不同電性基團(tuán)時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-13，收率為32-76%。當(dāng)?shù)孜镏械腁r1間位含有甲基時(shí)，遷移環(huán)化發(fā)生在空間位阻較小的位點(diǎn)，具有中等的區(qū)域選擇性（14，rr為5:1）。同時(shí)，當(dāng)?shù)孜镏械腁r1改為雜環(huán)取代時(shí)，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物16-19，收率為22-54%。其次，當(dāng)?shù)孜镏械腁r2不同位含有各種不同電性基團(tuán)時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物20-43，收率為31-87%。值得注意的是，該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)耐受性，如氰基、酯基、硼酸酯基等，均與體系兼容。同時(shí)，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠獲得68%收率的產(chǎn)物23。此外，該策略還可以用于藥物衍生物的后期修飾，如丙磺舒（43）。生物活性研究表明，苯并噁噻嗪二氧化物具有良好的抗腫瘤活性，并且在抑制幾種腫瘤（HeLa、T-24 和 MGC-803）方面比人類正常細(xì)胞系Wi-38更具選擇性。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以萘衍生物44作為底物時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，可獲得遷移環(huán)化產(chǎn)物45以及去芳化螺環(huán)產(chǎn)物46-48（Scheme 3）。其中，親核加成發(fā)生在萘的C2-(46) 或C4- (47和48)-位。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）此外，當(dāng)以噻吩衍生物49作為底物時(shí)，反應(yīng)通過(guò)去芳化螺環(huán)化反應(yīng)，獲得螺環(huán)化合物50，且遠(yuǎn)端C5-位含有乙酸酯基團(tuán)（Scheme 4）。隨后，通過(guò)Sc(OTf)3介導(dǎo)的芳香遷移，可以30%收率得到噻吩并噁噻嗪二氧化物51。X-射線晶體學(xué)分析表明，砜單元從噻吩的C2-位遷移到C3-位。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）為了進(jìn)一步闡明反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了CV實(shí)驗(yàn)研究（Figure 1）。研究表明，N-Ts-苯甲酰胺（1）的氧化電位遠(yuǎn)高于nBu4NOAc。然而，在N-Ts-苯甲酰胺溶液中加入等摩爾比的nBu4NOAc，導(dǎo)致其氧化電流降低，同時(shí)出現(xiàn)了一個(gè)新的氧化峰（Figure 1A）。其次，nBu4NOAc濃度從2 mM 逐漸增加到8 mM，新的氧化峰同時(shí)增加，且N-Ts-苯甲酰胺的氧化峰降低。當(dāng)nBu4NOAc濃度達(dá)到8 mM時(shí)，不再出現(xiàn)明顯的N-Ts-苯甲酰胺的氧化峰（Figure 1B）。核磁共振研究表明，1中的N-H基團(tuán)和乙酸根陰離子之間存在分子間氫鍵。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）基于上述的討論，作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 5）。首先，反應(yīng)通過(guò)1經(jīng)PCET（proton-coupled electron transfer，質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移）生成氮自由基（A）開(kāi)始，通過(guò)三種可能的反應(yīng)途徑。根據(jù)DFT計(jì)算表明，氮自由基（A）可通過(guò)簡(jiǎn)單的自由基螺環(huán)化，生成螺環(huán)環(huán)己二烯自由基（B）。在path a中，涉及自由基型砜遷移（B到C）和隨后堿促進(jìn)的均裂芳香取代反應(yīng)（D）。在path b中，自由基（B）可能經(jīng)單電子氧化生成相應(yīng)的碳正離子（E）。隨后，經(jīng)陽(yáng)離子砜遷移（E到F）以及堿促進(jìn)的去質(zhì)子化后，從而獲得遷移環(huán)化產(chǎn)物（2）。值得注意的是，通過(guò)相關(guān)的計(jì)算表明，自由基型和陽(yáng)離子砜的遷移均為可能的途徑，從而獲得最終的苯并噁噻嗪二氧化物。此外，在path c中，主要涉及通過(guò)Friedel-Crafts鄰位環(huán)化的過(guò)程，但該過(guò)程的可能性不大。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）總結(jié)：福州大學(xué)葉克印課題組開(kāi)發(fā)了一種N-?；酋０返碾娀瘜W(xué)遷移環(huán)化策略，合成了一系列苯并噁噻嗪二氧化物。同時(shí)，廈門大學(xué)朱軍課題組還對(duì)這種新型電化學(xué)遷移環(huán)化進(jìn)行了相關(guān)的理論計(jì)算。此外，該策略具有底物范圍廣泛、官能團(tuán)兼容性高、反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)突出了電化學(xué)在探索新反應(yīng)性方面的獨(dú)特特征，并將激發(fā)更多的電化學(xué)介導(dǎo)的新化學(xué)轉(zhuǎn)化的發(fā)現(xiàn)。
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