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海星是一類行動(dòng)緩慢的低等海洋動(dòng)物，生活在從淺海到深海的廣袤海域。在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中，海星產(chǎn)生出獨(dú)特的次級(jí)代謝產(chǎn)物，用以對(duì)抗捕食者和微生物的威脅。這些次級(jí)代謝產(chǎn)物主要是結(jié)構(gòu)多樣的甾體皂甙，它們表現(xiàn)出許多的生理活性，如抗菌、抗炎、抗腫瘤等。迄今為止，已經(jīng)有超過(guò)500個(gè)海星皂甙分子被分離鑒定出來(lái)，其中絕大部分可以歸于海星皂甙和多羥基海星皂甙兩大類。環(huán)狀海星皂甙是第三類海星皂甙，目前僅有9個(gè)成員被鑒定出來(lái)，自1981年首次被確定結(jié)構(gòu)以來(lái)尚無(wú)全合成報(bào)道。2015年，Kicha等人對(duì)環(huán)狀海星皂甙重新進(jìn)行了分離鑒定和活性研究，發(fā)現(xiàn)Luzonicoside A在0.01-0.1 μM的濃度水平，對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞展現(xiàn)出很強(qiáng)的刺激溶酶體活性、提高細(xì)胞內(nèi)ROS水平和上調(diào)NO合成的作用。

　　環(huán)狀海星皂甙具有獨(dú)特的16元大環(huán)結(jié)構(gòu)。該大環(huán)結(jié)構(gòu)由剛性的甾體骨架和擁擠的三糖鏈通過(guò)糖苷鍵和醚鍵構(gòu)成。這在化學(xué)合成上沒(méi)有先例可循，是全合成的關(guān)鍵難點(diǎn)。同時(shí)，受角甲基1,3-直立相互作用影響，甾環(huán)上C6β-OH的醚化反應(yīng)十分困難，對(duì)糖單元C6位親電試劑來(lái)說(shuō)，挑戰(zhàn)更加嚴(yán)峻。此外，甾體骨架C6位連接三糖鏈的烯丙醚結(jié)構(gòu)對(duì)酸不穩(wěn)定，容易消除生成共軛二烯類副產(chǎn)物，這要求糖苷化方法的選擇必須慎重。因此，環(huán)狀海星皂甙的合成不僅能有效推動(dòng)相關(guān)的生物活性研究，對(duì)其它環(huán)狀糖綴合物的研究也意義重大。

　　生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室俞飚課題組對(duì)環(huán)狀海星皂甙的全合成進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)十余年的持續(xù)研究。他們先后探索了多種合成策略，包括甾環(huán)C6β-OH的直接烷基化和大環(huán)前體的親電環(huán)化等，皆無(wú)功而返。最近，他們提出了一種創(chuàng)新性的合成思路，成功實(shí)現(xiàn)環(huán)狀海星皂甙全合成。合成亮點(diǎn)包括：1）通過(guò)溫和高效的一價(jià)金催化糖苷化反應(yīng)構(gòu)建了極具挑戰(zhàn)的張力大環(huán)結(jié)構(gòu)；2）采用從頭（de novo）合成，現(xiàn)場(chǎng)構(gòu)建了醚鍵連接的糖單元；3）將烯基糖作為吡喃糖前體，已增加環(huán)化反應(yīng)中受體活性。由于合成路線中采用了從頭合成和半合成糖基單元，該路線可以用于發(fā)散性合成不同糖基的同系物。該報(bào)道中，三種含量較高的環(huán)狀海星皂甙，即Luzonicoside A、D和Sepositoside A被成功合成。

　　近日，相關(guān)成果以“Total Synthesis of Starfish Cyclic Steroid Glycosides”為題在線發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed. (https://doi.org/10.1002/anie.202203239)。論文第一作者為朱大鵬副研究員。他2016年博士畢業(yè)于中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所俞飚課題組。這一工作得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院、上海市科委和青島海洋科學(xué)與技術(shù)試點(diǎn)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的資助。

　　至此，俞飚課題組已完成了目前已知的主要結(jié)構(gòu)類型海洋動(dòng)物來(lái)源皂甙的化學(xué)合成，包括海星型皂甙、多羥基海星皂甙、環(huán)狀海星皂甙、和海參型皂甙的首次合成。完成的代表性分子包括：海星型皂甙Goniopectenoside B（肖國(guó)志等，Chem. Eur. J. 2013, 19, 7708）和Astrosterioside A （代元偉等，Chem. Commun. 2015, 51, 13826）；多羥基海星皂甙Linkoside A和B（朱大鵬等，J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15098）；環(huán)狀海星皂甙（朱大鵬等，Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202203239）；海參型皂甙Echinoside A（陳小平等，Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7648）和Pervicoside B和C（邵笑飛等，J. Org. Chem. 2020, 85, 12080）。

圖 首次全合成結(jié)構(gòu)奇特環(huán)狀海星皂甙

圖 俞飚課題組此前完成合成的代表性海洋皂甙