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　　南開新聞網(wǎng)訊（記者 藍(lán)芳 通訊員 焦艦）多肽分子由于其良好的生物兼容性和穩(wěn)定的非共價(jià)作用，在構(gòu)建生物醫(yī)用功能材料領(lǐng)域廣受關(guān)注。近日，南開大學(xué)余志林課題組在國際著名期刊《美國化學(xué)會(huì)志》上發(fā)表論文，提出了“酶放大多肽組裝”這一新概念，通過多肽組裝—酶表達(dá)之間的放大關(guān)系，實(shí)現(xiàn)了正常酶水平下的胞內(nèi)原位組裝過程，為疾病的早期診斷及干預(yù)提供了一種新策略。

　　多肽通常指由三個(gè)或三個(gè)以上氨基酸組成的化合物，我們所熟知的“蛋白質(zhì)”正是由50個(gè)以上的氨基酸組成的多肽。肽是人體中最必不可少的成分，是人體一切活性物質(zhì)的存在形式。因此，通過在特定條件下形成具有確定結(jié)構(gòu)特征的多肽聚集體的多肽組裝技術(shù)，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

　　“近年來，在活細(xì)胞內(nèi)通過酶催化組裝、原位構(gòu)筑多肽納米結(jié)構(gòu)是實(shí)現(xiàn)疾病檢測(cè)與治療的有效策略與前沿研究領(lǐng)域。然而，這一過程嚴(yán)重依賴蛋白酶的過表達(dá)。在疾病早期，細(xì)胞內(nèi)酶水平與正常細(xì)胞相比差異不大，因此該策略在疾病早期檢測(cè)或細(xì)胞活性調(diào)控中的應(yīng)用是受到極大限制的?！庇嘀玖纸榻B，為攻克這一難題，團(tuán)隊(duì)嘗試在正常酶水平下建立基于多肽組裝—酶表達(dá)放大關(guān)系的多肽組裝新機(jī)制。

　　在多肽可控組裝策略及生物醫(yī)用功能材料的前期研究基礎(chǔ)上，余志林團(tuán)隊(duì)通過設(shè)計(jì)并合成醌丙酸修飾的多肽AmpFQ及其衍生物AmpFQ-ETGE（其中ETGE序列源自Nrf2結(jié)構(gòu)域），以炎癥巨噬細(xì)胞中NADH-醌脫氫酶1（NQO1）為例，構(gòu)建了一套“多肽自放大組裝體系”。

圖1.巨噬細(xì)胞中與NQO1表達(dá)相關(guān)的多肽自放大組裝示意圖。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

　　“實(shí)驗(yàn)表明，響應(yīng)性多肽前體分子可以被酶有效還原，形成具有良好組裝能力的多肽基元。所得到的多肽組裝體可以穩(wěn)固地與酶表達(dá)上游通路蛋白結(jié)合，促進(jìn)酶表達(dá)。細(xì)胞內(nèi)酶水平的提高反過來驅(qū)動(dòng)多肽還原與組裝，從而建立了多肽組裝與酶表達(dá)的放大關(guān)系。”論文第一作者、南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士研究生宋艷秋介紹，通過WB分析和生物電鏡表征，研究證實(shí)了該體系可以通過上調(diào)酶表達(dá)實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中多肽的自放大組裝。

圖2. 自放大組裝體AmpFQB在巨噬細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)酶表達(dá)自放大組裝過程。圖片來源：J.Am. Chem. Soc.

　　“同時(shí)，我們還進(jìn)行了動(dòng)物體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了這套‘多肽自放大組裝體系’作為藥物遞送載體，在急性肺炎治療中可以增強(qiáng)藥物的抗炎作用。”余志林表示，結(jié)合多肽的可靠靶向性，該體系有望為未來精確有效地創(chuàng)建用于疾病診斷和治療試劑提供一種有效的新策略。

圖3. 自放大組裝體系DEX@AmpFQB的活體急性肺損傷抗炎治療效果。圖片來源：J. Am.Chem.Soc.

　　該研究成果得到了國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目資助。論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c01323