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手性是自然界的基本屬性，許多重要的生物分子，包括氨基酸，核苷酸和糖類在本質(zhì)上都是手性的。對映體是一對手性相反的異構(gòu)體，盡管二者具有相同的化學(xué)組成和相似的理化性質(zhì)，但在藥理，代謝和毒性方面通常表現(xiàn)出巨大差異。去甲腎上腺素和腎上腺素是重要的神經(jīng)遞質(zhì)和激素，在血管收縮，血壓控制和神經(jīng)沖動的傳遞中發(fā)揮重要作用。同時，二者也是用于心臟驟停和過敏反應(yīng)的急救藥物。然而，去甲腎上腺素和腎上腺素在分子結(jié)構(gòu)上都具有一個手性中心，因此各自具有兩種不同藥效作用的對映體。其中L型對映體的生物活性是D型的100倍，并且可以通過外消旋化作用自發(fā)地轉(zhuǎn)化為D型，導(dǎo)致其治療效果逐漸喪失，給藥物存儲帶來挑戰(zhàn)。在L-去甲腎上腺素或腎上腺素的生產(chǎn)制備中，D型通常作為影響合成效率和產(chǎn)品質(zhì)量的雜質(zhì)。因此，為了藥品生產(chǎn)和存儲過程中的質(zhì)量控制，十分有必要開發(fā)一種去甲腎上腺素和腎上腺素的快速對映體鑒定方法。

生物納米孔具有手性的內(nèi)腔環(huán)境和較高的傳感分辨率，當(dāng)目標(biāo)分子被瞬態(tài)捕獲時，原則上生物納米孔可以區(qū)分對映體。然而，由于針對生物納米孔化學(xué)工程改造的復(fù)雜性，很少有生物納米孔直接識別對映體的研究工作被報道?？删幊碳{米孔反應(yīng)器技術(shù)（Programmable Nano-Reactors for Stochastic Sensing，PNRSS）是近年來由南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院黃碩教授課題組原創(chuàng)開發(fā)的一種用于研究單分子反應(yīng)的通用策略。該策略將合成的功能化核酸鏈引入納米孔內(nèi)腔中，從而大大簡化了針對孔道的復(fù)雜工程化改造。 

圖1.可編程納米孔鑒定去甲腎上腺素對映體的概念演示

在此基礎(chǔ)上，我院黃碩教授課題組近日在ACS Nano上報道了一種利用可編程納米孔實現(xiàn)去甲腎上腺素和腎上腺素手性單分子鑒定的技術(shù)（圖1）。通過PNRSS技術(shù)將苯硼酸作為去甲腎上腺素和腎上腺素對映體分子的識別元件，引入MspA納米孔中，成功實現(xiàn)了L-去甲腎上腺素，D-去甲腎上腺素，L-腎上腺素和D-腎上腺素的單分子鑒定。

圖2. 機(jī)器學(xué)習(xí)輔助兒茶酚胺對映體的鑒定

在機(jī)器學(xué)習(xí)算法的輔助下，四種兒茶酚胺分子的識別準(zhǔn)確率達(dá)到了98.2%，可以自動識別混合傳感中的事件（圖2）。利用該技術(shù)還可以快速獲得對映體過量值（enantiomeric excess，ee），用來表征對映體混合物中的對映體純度。通過對商品化的鹽酸腎上腺素注射液進(jìn)行直接檢測，獲得相應(yīng)的對映體過量值，驗證了該策略用于兒茶酚胺對映體藥物質(zhì)量控制的可行性。

該工作以“Identification of single molecule catecholamine enantiomers using a programmable nanopore”為題，于2022年4月9日發(fā)表于《ACS nano》（文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c01017，DOI: 10.1021/acsnano.2c01017）。南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院博士生賈文東為該論文第一作者，黃碩教授為論文通訊作者，陳洪淵院士對該工作做出了重要指導(dǎo)。南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院馬晶教授，朱強(qiáng)博士和博士生顧玉明在機(jī)理闡述方面提出了寶貴的意見。此項研究得到了生命分析化學(xué)國家重點實驗室以及南京大學(xué)化學(xué)和生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究院（ChemBIC）的重要支持。國家自然科學(xué)基金（項目編號：31972917，91753108，21675083，22033004）、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)資助（項目編號：020514380257，020514380261）、江蘇省高層次創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新人才引進(jìn)計劃（個人、團(tuán)體計劃）、江蘇省自然科學(xué)基金（項目編號：BK20200009）、南京大學(xué)卓越計劃（項目編號：ZYJH004）、上海市市級科技重大專項、南京大學(xué)生命科學(xué)分析化學(xué)國家重點實驗室（項目編號：5431ZZXM1902）、南京大學(xué)科技創(chuàng)新基金資助項目、中國博士后科學(xué)基金（項目編號：2021M691508）等經(jīng)費(fèi)支持。