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2022年4月7日，北京大學化學與分子工程學院、北大-清華生命科學聯(lián)合中心雷曉光教授團隊與北京大學未來技術(shù)學院熊敬維教授以及復(fù)旦大學趙世民教授團隊合作在Cell Stem Cell雜志上發(fā)表了題為 A small molecule cocktail promotes mammalian cardiomyocyte proliferation and heart regeneration 的科研論文, 首次報道了5個小分子藥物組合可以有效促進成年大鼠心臟再生，并且證明該藥物組合對心肌梗塞有良好的治療作用。

心血管疾病是威脅人類健康的頭號殺手，其中急性心梗可導致心肌細胞大量死亡，而剩余的心肌再生能力有限，最終導致心臟纖維化和心力衰竭。目前臨床上治療心衰的方法只能部分緩解心?；颊叩陌Y狀，無法從根本上解決心梗后心肌細胞大量丟失的問題，所以業(yè)界對心臟再生醫(yī)學寄予厚望。目前心臟再生領(lǐng)域仍存在許多未解決的問題，如尚未找到成年哺乳動物心臟干細胞，心臟細胞移植效率低且容易引起心律失常，心臟纖維細胞轉(zhuǎn)分化為心肌細胞效率低等。同時，研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚和乳鼠的心臟損傷后主要通過誘導心肌細胞增殖實現(xiàn)原位心臟再生，但是成年哺乳動物心肌細胞增殖率非常低，導致心臟損傷后不能再生。因此，提高成年哺乳動物內(nèi)源性心肌細胞的增殖對心臟再生至關(guān)重要。然而目前已報道的基因、microRNAs（miRNAs）、化學小分子等誘導哺乳動物心肌細胞增殖的手段存在效率低、容易引起心律失常、需要依賴病毒作為遞送工具等不足，不能滿足臨床轉(zhuǎn)化需求。

為了解決心臟再生重大難題，研究人員首先利用雙熒光細胞周期報告系統(tǒng)FUCCI（標記有絲分裂S-G2-M期）和MADM（顯示胞質(zhì)分裂），以及一套高通量篩選系統(tǒng)，從化學小分子文庫中篩選出13個能有效誘導心肌細胞進入細胞周期的小分子。值得一提的是，除MCT1抑制劑外，單個小分子基本不能誘導心肌細胞胞質(zhì)分裂。因此研究者將單個小分子兩兩組合后驗證其藥效，并結(jié)合數(shù)學模型預(yù)測促增殖效果最佳的小分子組合，進一步通過體內(nèi)、體外實驗驗證發(fā)現(xiàn)由鹽酸去氧腎上腺素（α-adrenergic receptor激動劑）、巴瑞克替尼（JAK抑制劑）、去氫駱駝蓬堿（DRYK抑制劑）、VO-Ohpic trihydrate（PTEN抑制劑）和AZD3965（MCT1抑制劑）組成的小分子組合5SM，可成功誘導成年大、小鼠和人的心肌細胞重新進入細胞周期并且發(fā)生胞質(zhì)分裂。隨后研究人員建立大鼠心肌梗塞模型，發(fā)現(xiàn)5SM可顯著改善成年大鼠心梗后的心臟功能，減少心臟纖維化面積。最后研究人員結(jié)合單細胞轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq）、ATAC-seq等組學和生物化學等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)5SM誘導靜止期的心肌細胞進入去分化狀態(tài)，隨后進入增殖狀態(tài)；同時，5SM通過激活乳酸信號和mTOR通路，促進心肌細胞代謝由氧化磷酸化向糖酵解轉(zhuǎn)換，最終誘導心肌細胞增殖和分裂（見下圖）。該研究首次在國際上發(fā)現(xiàn)促進心臟原位再生的全小分子藥物組合，揭示了心臟再生領(lǐng)域新的細胞和分子機制，為臨床轉(zhuǎn)化提供了新的候選小分子藥物及新技術(shù)。

北京大學熊敬維教授、雷曉光教授以及復(fù)旦大學趙世民教授為共同通訊作者。北京大學未來技術(shù)學院博士研究生杜建勇（已經(jīng)畢業(yè)）和鄭麗霞為文章共同第一作者，中科院遺傳發(fā)育所屠強研究員和楊航、同濟大學魏珂教授和馮夢穎、復(fù)旦大學楊萬潔、北京大學朱小君副研究員、高芃博士、郭富生、梁如琪、白林鷺、王子豪等對本文做出了重要貢獻。該工作得到科技部“發(fā)育編程及其代謝調(diào)節(jié)”重點專項、國家自然科學基金委重點項目、阿斯利康（中國）、北京市卓越青年科學家計劃、北京分子科學國家研究中心、北京大學分子醫(yī)學南京轉(zhuǎn)化研究院、北大-清華生命科學聯(lián)合中心等多方面科研經(jīng)費的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.03.009