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肝細(xì)胞癌是全球范圍內(nèi)第四大常見(jiàn)的惡性腫瘤，基于非侵入性生物標(biāo)志物的早期檢測(cè)方法可以顯著增加其潛在治愈的機(jī)會(huì)。但是即便是臨床上最常用的肝細(xì)胞癌診斷標(biāo)志物，甲胎蛋白，依然存在著檢測(cè)準(zhǔn)確率低，特異性差等問(wèn)題。這主要是因?yàn)橛性S多肝癌病人屬于甲胎蛋白表達(dá)陰性的患者，同時(shí)在許多其他疾病，比如肝炎，非精原細(xì)胞癌等患者體內(nèi)甲胎蛋白也會(huì)升高。

已有一些報(bào)道指出甲胎蛋白上特定的核心巖藻糖翻譯后修飾與肝癌關(guān)聯(lián)度更高，由此基于特定蛋白上特定糖基化翻譯后修飾鑒定的方法在一定程度已然可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷。但是，在區(qū)分肝癌患者與健康人時(shí)，僅依靠核心巖藻糖表達(dá)的差異很難獲得足夠高的區(qū)分度。雖然更近的一些報(bào)道提出了甲胎蛋白上末端唾液酸也與肝癌存在關(guān)聯(lián)，但是由于糖免疫原性差，難制備相應(yīng)抗體以及凝集素親和力不足等問(wèn)題，還未能有方法報(bào)道一個(gè)同時(shí)關(guān)聯(lián)核心巖藻糖與唾液酸的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞癌精準(zhǔn)診斷。 

圖1. 基于分子印跡材料的糖型分辨雙模態(tài)比率型免疫夾心法原理示意圖

鑒于此，劉震教授團(tuán)隊(duì)在前期分子印跡技術(shù) (Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 10211-10215; Nat. Protoc.2017, 12, 964-987; Chem. Sci.2019, 10, 1831-1835) 和等離激元免疫分子技術(shù)（(Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 13215–13218; Nat. Protoc.2021, 16, 3522–3546）的基礎(chǔ)上發(fā)展出一種糖型分辨雙模態(tài)比率免疫夾心法。該方法通過(guò)分子印跡材料等肝癌標(biāo)志物糖蛋白甲胎蛋白的識(shí)別，特別是一個(gè)能“以一抵十”的糖鏈印跡材料對(duì)含有唾液酸修飾和核心巖藻糖修飾的糖基化異構(gòu)體的精準(zhǔn)識(shí)別，利用表面增強(qiáng)拉曼散射和激光輔助電離質(zhì)譜兩種模態(tài)下產(chǎn)生的比率信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)肝癌的精準(zhǔn)診斷（原理見(jiàn)圖1）。

該研究成果近期在線(xiàn)發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.雜志上，劉震教授為本文的通訊作者，博士研究生李鵬飛和龐紀(jì)磊為文章的共同作者。該研究得到了國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金重大科研儀器項(xiàng)目和重點(diǎn)項(xiàng)目以及南京大學(xué)卓越計(jì)劃等的經(jīng)費(fèi)資助。

論文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202113528