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近日，催化領(lǐng)域國際著名期刊ACS Catalysis在線發(fā)表了武漢大學(xué)藥學(xué)院組合生物合成與新藥發(fā)現(xiàn)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室龍鳳教授課題組關(guān)于強(qiáng)心甾類3-O糖基轉(zhuǎn)移酶機(jī)制解析及工程化改造的研究成果。

該研究從藥用植物牛角瓜（Calotropis gigantea）中鑒定了一個(gè)同時(shí)具有糖受體和糖供體寬泛性的強(qiáng)心甾類3-O糖基轉(zhuǎn)移酶UGT74AN2，并解析了一系列該酶與糖受體/糖供體/產(chǎn)物復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，首次揭示了植物強(qiáng)心甾類糖基轉(zhuǎn)移酶的底物識別和催化機(jī)制，并基于晶體結(jié)構(gòu)對UGT74AN2進(jìn)行了工程化改造，增強(qiáng)了其糖供體寬泛性。

論文題為“Functional and Structural Dissection of a Plant Steroid 3-O-Glycosyltransferase Facilitated the Engineering Enhancement of Sugar Donor Promiscuity”（《強(qiáng)心甾類3-O糖基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)與機(jī)制深入解析及工程化改造增強(qiáng)其糖供體寬泛性》）。武漢大學(xué)藥學(xué)院2019級博士研究生黃偉為論文第一作者，武漢大學(xué)藥學(xué)院龍鳳教授為通訊作者。

強(qiáng)心甾類化合物（Cardiotonic steroids,CTSs）是一類歷史悠久的能夠有效治療心力衰竭的重要天然產(chǎn)物。CTSs還具有多種藥理活性，如神經(jīng)炎癥、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗病毒等。強(qiáng)心甾類化合物C-3位的糖基化，可以顯著增強(qiáng)其溶解度、降低毒性并提高其生物活性，對強(qiáng)心甾藥物的臨床開發(fā)和應(yīng)用具有重要意義。此外，C-3位糖基的種類也被證實(shí)與其藥理活性密切相關(guān)。植物強(qiáng)心甾類糖基轉(zhuǎn)移酶（Sb3GTs）是一種高效、綠色、立體/區(qū)域選擇性強(qiáng)的生物催化工具。然而已被鑒定的幾個(gè)Sb3GTs均存在糖基化區(qū)域選擇性弱，糖供體寬泛性差等缺點(diǎn)，其對強(qiáng)心甾的識別和催化作用機(jī)理也尚不清楚。

研究者首先確認(rèn)了來源于藥用植物Calotropis gigantea中糖基轉(zhuǎn)移酶UGT74AN2的催化功能。UGT74AN2能夠高效的催化不同結(jié)構(gòu)的強(qiáng)心甾進(jìn)行C-3位糖基化修飾；同時(shí)發(fā)現(xiàn)UGT74AN2除了可以有效利用UDP-Glc作為糖供體，還可以有限利用UDP-GlcNAc以及UDP-Gal作為糖供體。而后，研究者解析了UGT74AN2及其與不同底物和產(chǎn)物復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)幾乎涵蓋了UGT74AN2發(fā)揮催化作用的各個(gè)狀態(tài)，包括apo、結(jié)合糖供體、結(jié)合糖受體、產(chǎn)物生成和產(chǎn)物釋放的形式，結(jié)構(gòu)信息為深入理解UGT74AN2的糖供體/受體識別和催化機(jī)制提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。最后，研究者基于晶體結(jié)構(gòu)和序列分析成功設(shè)計(jì)了糖供體寬泛性顯著增強(qiáng)的突變體UGT74AN2 I284R/W390H/V391G。該項(xiàng)研究系統(tǒng)并深刻地解析了植物強(qiáng)心甾類糖基轉(zhuǎn)移酶的催化機(jī)制，為新型強(qiáng)心甾類藥物前體的開發(fā)提供了強(qiáng)大的生物催化劑候選。

該項(xiàng)目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃以及中央高校基本科研業(yè)務(wù)等基金支持。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acscatal.1c05729