近日，百度在國際頂級期刊《Nature》旗下子刊《Nature Machine Intelligence》（Impact score 16.65）上發(fā)表了AI+生物計算的最新研究成果《Geometry Enhanced Molecular Representation Learning for Property Prediction》，提出“基于空間結構的化合物表征學習方法”，即“幾何構象增強AI算法”（Geometry Enhanced Molecular Representation Learning，GEM模型），揭示了一種基于三維空間結構信息的化合物建模方法，以及在藥物研發(fā)中的應用。
https://www.nature.com/articles/s42256-021-00438-4 公開資料顯示，《Machine Intelligence》是《Nature》旗下專注于機器學習領域的頂級期刊，過去兩年該期刊的影響因子已超過16。在該項研究中，百度螺旋槳PaddleHelix團隊首次將化合物的幾何結構信息引入自監(jiān)督學習和分子表示模型，并在下游十多項的屬性預測任務中取得SOTA，成為百度在AI賦能藥物研發(fā)領域?qū)ν夤_的又一項重磅成果。
眾所周知，藥物研發(fā)的成本高、周期長、風險高。據(jù)美國塔夫茨大學2014年的研究，新藥進入市場的平均成本約為26億美元，從首次合成到進入臨床試驗的平均耗時為31.2個月，從一期臨床到上市長達96.8個月。另一方面，隨著全球邁入老齡化社會，對新藥的需求也在逐年增加，到2024年全球醫(yī)藥市場總規(guī)模將超過11萬億。與之相反，制藥公司每10億美元投資所獲得的上市新藥數(shù)量卻在逐年下降。如何通過新的技術手段，快速找到有潛力的候選藥物，降低進入臨床試驗失敗的風險，就成為藥物研發(fā)領域最亟需解決的問題。
在計算方法出現(xiàn)之前，藥物研發(fā)基本通過生物實驗的方法來尋找藥物，成本高昂且耗時長，隨著計算化學和計算生物學的發(fā)展，也有通過傳統(tǒng)機器學習方法輔助進行藥物設計的，但這些方法或多或少在效果和效率層面有不足，以小分子為例，要找到一個候選藥物，篩選（搜索）的數(shù)量級達到10的60次方，傳統(tǒng)計算方法很難高效完成。另一方面，隨著AI技術的發(fā)展和普及，藥物研發(fā)也逐漸進入到AI時代，天生擅長處理大數(shù)據(jù)的AI深度學習技術，就成為近年來大家關注的焦點，希望通過AI新技術提升藥物研發(fā)效率，減少后期失敗概率，降低藥物研發(fā)成本。化合物的性質(zhì)預測的主要目的在于及時發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)不達標的化合物，以降低候選化合物進入臨床實驗失敗的風險，提升藥物研發(fā)的成功率。傳統(tǒng)的化合物性質(zhì)預測分析一般采取實驗方式，成本高昂且耗時長。業(yè)內(nèi)也有一些基于AI算法的工作，但大多是使用化合物的二維信息，沒有納入化合物的三維空間結構信息。而百度首次提出，將化合物的空間結構信息引入到化合物預訓練中，通過幾何增強的自監(jiān)督學習，對化合物分子進行表征，通過化合物的表征自主推斷出空間結構信息，進而預測化合物分子的性質(zhì)屬性，以輔助進行藥物研發(fā)，提升效率，降低成本。值得一提的是，該研究由百度螺旋槳PaddleHelix生物計算團隊獨立完成，并已經(jīng)在藥物研發(fā)領域，攜手合作伙伴在早期藥物研發(fā)管線中落地。很多的研究工作都證明了機器學習技術，特別是深度學習在化合物性質(zhì)預測方面的巨大潛力，這些工作使用序列（SMILES表達式）或是圖（原子為節(jié)點，化學鍵為邊）來表示化合物，用序列建?；蛘邎D神經(jīng)網(wǎng)絡（GNN）去預測化合物的屬性。有些研究直接把每個化合物看作一個圖，利用基于圖拓撲結構的自監(jiān)督學習方法進行分子表征，比如，遮蓋并還原化合物圖中的原子，化學鍵或子結構。但是，這些方法都只把化合物視為拓撲圖，沒有充分利用化合物的幾何結構信息。而化合物的幾何結構，即三維空間結構，對化合物的物理，化學，生物等性質(zhì)都起著關鍵性的作用，具有相同拓撲結構的兩個化合物的空間結構可能完全不同。另一方面，由于生物實驗復雜的操作和高昂的成本，化合物的標注數(shù)據(jù)十分稀少且珍貴。稀疏的數(shù)據(jù)讓深度神經(jīng)網(wǎng)絡極易過擬合，難以發(fā)揮強大的建模能力，如何從海量的無標注化合物中學習高質(zhì)量的化合物表征成為化合物建模和屬性預測的關鍵。鑒于此，百度提出一種全新的基于空間結構的化合物建模方法——幾何構象增強AI算法GEM，并設計了多個幾何級別的自我監(jiān)督學習策略，用于學習化合物的空間結構知識，使得化合物的表征能自主推斷出空間結構信息。這項技術在十多個基準的化合物屬性預測數(shù)據(jù)集上均取得出色成績，并成功應用到候選化合物的ADMET成藥性預測任務上，取得良好收益。幾何構象增強AI算法GEM模型包含兩個主要部分：基于空間結構的圖神經(jīng)網(wǎng)絡（a）和多個幾何級別的自監(jiān)督學習任務（b）。
1. 基于空間結構的圖神經(jīng)網(wǎng)絡由于化合物的集合結構可以完全被原子－化學鍵鍵長－鍵角確定。GEM提出了一種基于空間結構的圖網(wǎng)絡，同時對原子－化學鍵－鍵角的關系建模空間結構信息。每個化合物由兩個圖組成：原子－化學鍵的圖G和化學鍵－鍵角的圖H。類似于過往的工作，原子－化學鍵的圖G以原子作為圖的節(jié)點，化學鍵作為連接原子的邊。而化學鍵－鍵角的圖H則為首次引入，以化學鍵作為圖的節(jié)點，兩個化學鍵所形成的鍵角為圖的邊。圖神經(jīng)網(wǎng)絡包含多輪迭代，而化學鍵作為每一輪迭代中圖G和圖H的橋梁進行信息互通。最后一輪迭代的表征被用于化合物屬性預測。為了使模型更好學習到化學空間知識，GEM不單單只是將幾何信息作為輸入，更進一步地設計了基于幾何信息的學習任務（目標）：預測化學鍵的長度；預測化學鍵組成的鍵角；預測兩兩原子之間的距離。其中，鍵長和鍵角描述化合物的局部結構，而兩兩原子之間的距離更關注化合物的全局結構。描述局部結構的自監(jiān)督學習任務隨機挑選化合物中以某個原子為中心的子圖并進行遮蓋，預測被遮蓋的子圖中的化學鍵的鍵長和化學鍵間形成的鍵角。描述全局結構的自監(jiān)督學習任務則預估原子距離矩陣中的元素。通過這些基于空間結構的自監(jiān)督學習任務，圖神經(jīng)網(wǎng)絡能夠有效推斷出化合物的空間信息，從而對化合物的表征帶來正向影響。GEM在14個化合物屬性的基準數(shù)據(jù)集中取得了最佳表現(xiàn)，這些數(shù)據(jù)集都是目前學術界公認的化合物屬性預測數(shù)據(jù)集。例如，在毒性相關的數(shù)據(jù)集（tox21、toxcast）和HIV（艾滋病）病毒數(shù)據(jù)集上，GEM預測結果遠優(yōu)于其他baseline模型。總體而言，百度的GEM模型，在ESOL、FreeSolv等回歸任務上相對現(xiàn)在方法提升8.8%，在BACE、BBBP、SIDER等分類任務上相對提升4.7%。此外，在自監(jiān)督學習方法上的消融實驗也證明了基于空間結構的自監(jiān)督學習方法的有效性。幾何構象增強AI算法GEM，能很好的學習化合物的空間結構知識，自主推斷出空間結構信息，從而準確地預測候選化合物的ADMET性質(zhì)——吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）、排泄（Excretion）和毒性（Toxicity），幫助在藥物研發(fā)早期快速篩選潛在成功率更高的化合物。據(jù)了解，百度的該項研究已經(jīng)應用于藥物研發(fā)領域，在合作伙伴的早期藥物篩選管線中實現(xiàn)了商業(yè)化落地。此外，幾何構象增強AI算法GEM還在藥物虛擬篩選和藥物聯(lián)用方面，也起到關鍵作用。藥物虛擬篩選是藥物研發(fā)的重要一環(huán)，旨在通過從大規(guī)模的虛擬化合物庫中找到與目標靶點有強親和力的候選化合物。藥物聯(lián)用是通過預測兩個藥物在不同細胞系中的協(xié)同效用，以幫助找出給定藥物在某一細胞系內(nèi)中具有最佳協(xié)同作用。使得兩種有協(xié)同效用的藥物能夠在保證治療效果的同時，減少抗藥性的產(chǎn)生。并通過降低使用劑量提升藥物的安全性。螺旋槳PaddleHelix是基于百度飛槳深度學習框架打造，面向新藥研發(fā)、疫苗設計、精準醫(yī)療等場景的生物計算平臺，為生物醫(yī)藥領域的研究者提供全面的AI+生物計算的模型工具和技術方案。目前，螺旋槳PaddleHelix平臺已開放多個模型，涵蓋分子生成、虛擬篩選、ADMET預測、蛋白/RNA結構預測、mRNA序列設計、雙藥聯(lián)用等方面。除此之外，在PPI蛋白－蛋白相互作用，組學的表征和精準用藥等方面，螺旋槳PaddleHelix團隊也開展了相關的工作，并在多個國際競賽中取得佳績，相關研究成果也將陸續(xù)開放給大家體驗試用。未來，螺旋槳PaddleHelix生物計算平臺，還將繼續(xù)秉持開源開放的態(tài)度，繼續(xù)攜手合作伙伴賦能生物計算行業(yè)，共建AI+生物計算的生態(tài)和服務。基于空間結構的化合物表征學習方法GEM已通過螺旋槳PaddleHelix平臺對外開放，歡迎大家使用。https://github.com/PaddlePaddle/PaddleHelixhttps://paddlehelix.baidu.com/baidubio_cooperate@baidu.com
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