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細(xì)胞是組成人體的基本活性單元，細(xì)胞通過合成多種物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)分子等）來維持人體的穩(wěn)態(tài)。人體能一直保持健康狀態(tài)，是因?yàn)榧?xì)胞合成這些物質(zhì)是精確可控并且能隨著疾病環(huán)境來進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)控，當(dāng)這種調(diào)控處于失衡狀態(tài)，人類就會被各種各樣疾病困擾。各學(xué)科科學(xué)家在對疾病產(chǎn)生機(jī)理和治療探索方面都做出了很大的貢獻(xiàn)。隨著對細(xì)胞精確控制物質(zhì)合成的理解越來越深入，人為設(shè)計(jì)和合成化學(xué)分子并控制其在細(xì)胞里原位合成功能物質(zhì)就顯得越來越重要，這是因?yàn)槿藶檎{(diào)控化學(xué)分子在細(xì)胞里的行為對了解疾病產(chǎn)生和治療、甚至是生命起源都有很大借鑒意義。然而要在復(fù)雜的活細(xì)胞里人為精確控制化學(xué)分子的合成聚合具有非常大的挑戰(zhàn)：一方面，化學(xué)分子進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，如何避免與細(xì)胞內(nèi)多種組分相互作用？另一方面，化學(xué)分子如何才能進(jìn)入到細(xì)胞某個(gè)特定部位并形成功能物質(zhì)？近日王懷民團(tuán)隊(duì)在這方面取得了系列進(jìn)展。

西湖大學(xué)王懷民研究團(tuán)隊(duì)使用設(shè)計(jì)的多肽分子，通過控制多肽分子組裝的形式，實(shí)現(xiàn)了功能多肽分子在細(xì)胞內(nèi)的可控聚合。他們使用的一種策略為誘導(dǎo)自組裝。簡單來講，自組裝類似壘積木或者組裝變形金剛的過程：把一塊塊積木（基本單元）按照一定的方式組合起來，變成有功能的（如房子結(jié)構(gòu)）結(jié)構(gòu)，發(fā)揮人們想要的作用（比如住房）。然而，壘積木是有圖紙可循，即按照加工好的模塊一塊塊拼接，誘導(dǎo)組裝要比這難很多。首先要根據(jù)想象的功能結(jié)構(gòu)，人為設(shè)計(jì)合成化學(xué)分子，化學(xué)分子繼而通過特定條件誘導(dǎo)和識別，才能最終組裝成特定的功能結(jié)構(gòu)。

如下圖所示，該研究團(tuán)隊(duì)通過化學(xué)方法，在分子水平上對多肽分子進(jìn)行翻譯后修飾的調(diào)控，給酶特異性底物分子裝上分子剎車片，利用細(xì)胞溶酶體內(nèi)特有的酸性環(huán)境調(diào)控分子剎車片，構(gòu)建了一種全新的多肽多層級組裝策略，在活細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)分子水平控制多肽功能結(jié)構(gòu)的原位形成，進(jìn)而為實(shí)現(xiàn)人工精準(zhǔn)合成細(xì)胞內(nèi)新物質(zhì)提供了一種新策略（圖1）。

圖1. A) 多肽分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；含有剎車片的多肽分子在B) 體外和C) 細(xì)胞內(nèi)發(fā)生酸解和酶促組裝示意圖。

首先，作者在熒光多肽分子上引入雙（二甲基氨基）磷酸，在雙（二甲基氨基）的保護(hù)下，多肽分子不會發(fā)生酶解。只有在酸性條件下，P-N鍵會發(fā)生斷裂，暴露出酶促反應(yīng)底物。進(jìn)一步，在酸性磷酸酶（ACP）的作用下，多肽分子會進(jìn)一步發(fā)生酶解，形成自組裝多肽。冷凍電鏡（Bio-TEM）圖片證明，酸催化水解及酶促組裝的進(jìn)行可以促進(jìn)納米纖維的形成。

將雙（二甲基氨基）保護(hù)和磷酸基團(tuán)修飾的多肽分子與人成骨肉瘤細(xì)胞（Saos-2）和前列腺癌細(xì)胞（PC-3）共孵育，激光共聚焦顯微鏡（CLSM）觀察發(fā)現(xiàn)，不帶剎車片的磷酸修飾的多肽分子會在細(xì)胞膜表面發(fā)生聚集，產(chǎn)生綠色熒光（圖2）；而帶有剎車片的雙（二甲基氨基）保護(hù)的分子則會通過巨胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞，在溶酶體中產(chǎn)生綠色熒光。對細(xì)胞裂解液進(jìn)行分析，帶有剎車片的多肽分子確實(shí)在溶酶體中發(fā)生了酸解和酶解。

圖2. A) 不含有和B, C) 含有剎車片的多肽分子與Saos-2細(xì)胞共孵育4 h的CLSM圖片；D) 水解和酶解產(chǎn)物含量隨孵育時(shí)間變化圖；E) 含有剎車片的多肽分子與Saos-2細(xì)胞共孵育不同時(shí)間的熒光強(qiáng)度圖。

該工作首次提出通過分子剎車片控制化學(xué)分子在體內(nèi)的可控精準(zhǔn)組裝，整合了酸催化水解和酶誘導(dǎo)自組裝，實(shí)現(xiàn)了在活細(xì)胞中特定細(xì)胞器發(fā)生分子自組裝。基于該工作，該研究團(tuán)隊(duì)指出控制多肽分子在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生組裝需要滿足下面幾個(gè)條件：

1）設(shè)計(jì)的多肽分子衍生物需要具備抗酶解特性，保證其在細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜上不被酶解；

2）多肽分子衍生物在細(xì)胞內(nèi)需要發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，暴露出組裝序列；

3）組裝序列可以在特定部位中富集，形成有序結(jié)構(gòu)。

該研究的發(fā)現(xiàn)為活細(xì)胞內(nèi)精準(zhǔn)合成功能性的多肽材料和藥物提供了一種新策略，也為多肽材料用于蛋白和核酸的可控遞送提供了新的方法。例如，以前是在外面合成藥物，藥物化學(xué)合成候選物之后，首先在細(xì)胞和動物水平上篩選，然后再在人體去篩選。像平時(shí)吃的感冒藥，都是外面合成的藥物。該研究團(tuán)隊(duì)的成果為直接在體內(nèi)原位合成藥物提供了一種可行的策略：本來藥物都是小的片段分子，那么細(xì)胞把這些片段分子都吞進(jìn)去之后，它自己去組裝起來，比如說讓癌細(xì)胞去吞，癌細(xì)胞吞完之后，它自己在體內(nèi)原位合成藥物，那它就只對癌細(xì)胞有毒，對正常細(xì)胞沒有毒，這等于合成組裝一種可編程系統(tǒng)（圖3）。

圖3. 細(xì)胞內(nèi)原位組裝具有抗癌活性物質(zhì)示意圖

引用文獻(xiàn)：

[1] Yang, X., Lu, H., Tao, Y., Zhou, L., and Wang, H.* Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (2021).doi.org/10.1002/anie.202109729 (hot paper)

[2] Hu, L., Li, Y.,?Lin. X.,?Huo, X., Zhang, H., and Wang, H* Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (2021). doi.org/10.1002/anie.202103507(hot paper)

論文原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202109729