羰基化合物及其衍生物是許多天然產(chǎn)物和藥物中的重要結(jié)構(gòu)骨架，同時(shí)也是合成復(fù)雜分子的重要中間體。過渡金屬催化的羰基化反應(yīng)，作為一種具有吸引力且高效的合成方法，已廣泛用于學(xué)術(shù)界和工業(yè)界。然而，此類反應(yīng)常存在使用貴金屬催化劑（例如Pd、Rh、Ru或Ir）或使用過量有毒且易燃的CO作為羰基源，從而限制了反應(yīng)的應(yīng)用。近年來，鎳作為廉價(jià)催化劑備受關(guān)注，尤其是涉及C(sp3)部分的羰基化反應(yīng)中。為了避免在過量CO存在下形成失活的鎳/羰基配合物（如 Ni(CO)4），Gosmini和胡喜樂課題組通過將鋅還原劑和鈷或鎳催化劑相結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)氯甲酸乙酯原位生成CO，從而作為CO安全有效的替代源。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。金屬氫化物催化烯烴的加氫官能化是一種具有吸引力的策略，可避免有機(jī)金屬試劑的合成。在過去幾年中，通過鎳氫化物催化烯烴與外消旋烷基親電試劑的對(duì)映匯聚加氫烷基化反應(yīng)，從而合成了一系列具有價(jià)值的官能團(tuán)化C(sp3)立體中心（Figure 1a）。相比之下，由于反應(yīng)性和選擇性難以同時(shí)控制，鎳氫化物催化烯烴分子間的多組分加氫官能團(tuán)化在很大程度上仍未得到發(fā)展（Figure 1b, right）。2013年，Reisman課題組首次報(bào)道了鎳催化不對(duì)稱還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)，從而合成對(duì)映體富集的無環(huán)α,α-二取代酮衍生物（Figure 1b, left）。朱少林課題組設(shè)想，是否可通過原位生成的氫化鎳配合物參與連續(xù)的加氫甲?；汪驶磻?yīng)，生成α-手性酮（Figure 1c）。首先，原位形成的氫化鎳羰基配合物[HNi(CO)LCl]，將促進(jìn)與烯烴的加氫金屬化/鏈行走反應(yīng)，生成位阻較少的伯烷基鎳中間體。隨后，CO遷移插入，然后與外消旋仲烷基親電試劑，如芐基氯（Figure 1c, i）或受保護(hù)的α-氨基酸NHP酯（Figure 1c, ii），進(jìn)行對(duì)映匯聚交叉偶聯(lián)，從而生成非對(duì)稱的含有α-官能化立體中心的二烷基酮。首先，作者以1-辛烯（1a）、氯甲酸乙酯（2）與(1-氯乙基)-苯（3a）作為模型底物，對(duì)還原性氫羰基化反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)使用NiI2作為預(yù)催化劑，DEMS作為還原劑，(S,S)-苯基雙(噁唑啉)（Ph-Box）作為配體，KF作為堿，可獲得73%收率的產(chǎn)物4a，ee為93%。在獲得上述最佳反應(yīng)條件之后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，未活化的單取代和1,1-二取代末端烯烴均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的anti-Markovnikov氫羰基化產(chǎn)物4a-4l'和4m'-4p'，收率為49-84%，ee為90-94%。值得注意的是，該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)耐受性，如酯基、鹵素、酮基、雜環(huán)取代基等，均與體系兼容。同時(shí)，通過對(duì)天然產(chǎn)物和藥物相關(guān)分子的后期功能化，如葡萄糖、膽固醇、萘普生、薄荷醇、丙磺舒、吲哚美辛、伊索克酸等衍生物，均可獲得相應(yīng)的手性α-芳基酮衍生物4f'-4l'，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。此外，一系列外消旋芐基氯親電試劑，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，也可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5b-5l，收率為56-88%，ee為88-94%。為了進(jìn)一步證明該策略的通用性，作者通過易得的(±)-α-氨基酸合成N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHP）酯（作為烷基化偶聯(lián)底物），通過對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后，可獲得一系列具有價(jià)值的對(duì)映體富集α-氨基酮衍生物（Table 3）。因此，作者又對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展，一系列未活化的末端烯烴和NHP酯，在優(yōu)化的條件下，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物9a-9t和10b-10t，收率為38-82%，ee為85-95%。值得注意的是，該反應(yīng)同樣具有良好的官能團(tuán)耐受性，如烷基鹵、醚、芳基鹵、雜環(huán)取代基等，均與體系兼容。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。
最后，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 1）。首先，當(dāng)使用非對(duì)稱的1,1-二取代烯烴（1q'）為底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，催化劑不能對(duì)烯烴取代基有效地區(qū)分，僅獲得dr為1.2:1的產(chǎn)物4q'（Scheme 1a）。當(dāng)使用未活化的內(nèi)烯烴（如2-辛烯的E/Z混合物）為底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，觀察到加氫金屬化、鏈行走、羰基化的過程（Scheme 1b）。其次，4a的克級(jí)實(shí)驗(yàn)，同樣取得預(yù)期的結(jié)果（Scheme 1c）。同時(shí)，當(dāng)使用等摩爾的1a和1m'進(jìn)行了競爭實(shí)驗(yàn)時(shí)，分別獲得相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物4a和4m'，比例為2:1，從而表明空間位阻較小的單取代末端烯烴更具反應(yīng)性（Scheme 1d）。此外，以氘代烯烴1a-D為底物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行了同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，即使是末端烯烴也會(huì)發(fā)生鏈行走的過程（Scheme 1e, top）。同時(shí)，由于未觀察到分子間氫氘置亂交叉產(chǎn)物，從而表明鏈行走的過程中NiH不會(huì)從烯烴中解離（Scheme 1e, bottom）。總結(jié)：南京大學(xué)朱少林教授課題組報(bào)道了一種鎳催化分子間的多組分還原加氫甲?；?羰基化反應(yīng)，涉及加氫金屬化、鏈行走、區(qū)域選擇性CO插入、對(duì)映匯聚烷基化等串聯(lián)過程。同時(shí)，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣泛、官能團(tuán)耐受性高等特點(diǎn)。此外，通過該策略可合成一系列具有價(jià)值對(duì)映體富集的α-官能化酮衍生物，如手性α-芳基酮和α-氨基酮。
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