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酸性磷脂調(diào)控PD-L1-CD與膜相互作用并影響PD-L1降解的示意圖

8月24日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）歐陽波研究組的研究成果“PD-L1 degradation is regulated by electrostatic membrane association of its cytoplasmic domain”。該研究發(fā)現(xiàn)酸性磷脂對PD-L1胞質(zhì)域（PD-L1-CD）的上膜起著重要調(diào)控作用，二甲雙胍可以競爭性地使PD-L1-CD從膜上解離下來，并進(jìn)一步影響到PD-L1的穩(wěn)定性。該研究拓展了人們對二甲雙胍抗腫瘤分子機(jī)制的理解。

　　細(xì)胞程序化死亡配體1(PD-L1)是在腫瘤細(xì)胞表面上高表達(dá)的配體分子，與T細(xì)胞表面細(xì)胞程序化死亡受體-1 (PD-1)特異性結(jié)合后，能使T細(xì)胞功能受到抑制，影響T細(xì)胞的活化、增殖，從而使T細(xì)胞失去原有的抗腫瘤殺傷作用。

　　以PD-1/PD-L1 通路為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑近年來取得了巨大的成功。然而近期研究發(fā)現(xiàn)， PD-L1除了在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上高表達(dá)，還大量存在于腫瘤細(xì)胞的循環(huán)內(nèi)體、高爾基體和微囊泡上。腫瘤細(xì)胞還會釋放富含PD-L1的外泌體，對細(xì)胞膜表面失活的PD-L1進(jìn)行補(bǔ)充和更新，導(dǎo)致PD-L1的抗體藥物無法有效地抑制不斷更新的PD-L1從而失效。最新的研究發(fā)現(xiàn)PD-L1-CD存在各種翻譯后修飾，并在調(diào)控PD-L1穩(wěn)定性和表達(dá)水平方面起著非常重要的作用。以PD-L1-CD為靶點(diǎn)，可以從體內(nèi)將PD-L1降解，徹底清除腫瘤細(xì)胞表面和內(nèi)部的PD-L1，是更有效的阻斷策略。因此，了解PD-L1的降解調(diào)控機(jī)制，將提供更多的特異性針對PD-L1的免疫療法。

　　本研究中，研究人員通過使用核磁共振和生化技術(shù)首先發(fā)現(xiàn)PD-L1-CD在酸性磷脂存在的情況下，N端會與膜貼合。其中近膜區(qū)的三個精氨酸，R260，R262和R265，通過靜電作用與細(xì)胞膜上的酸性磷脂結(jié)合，對PD-L1-CD與膜的相互作用非常關(guān)鍵。當(dāng)PD-L1-CD包埋于細(xì)胞膜中時，會阻斷翻譯后修飾和下游降解通路，使得細(xì)胞表面的PD-L1更穩(wěn)定，增加PD-L1的表達(dá)。突變R260，R262和R265三個精氨酸，會影響PD-L1-CD和細(xì)胞膜的相互作用，從而增強(qiáng)PD-L1的泛素化，加速其降解。研究人員通過核磁滴定和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)， II型糖尿病藥物二甲雙胍可以競爭性破壞PD-L1-CD 和酸性磷脂的靜電作用，從而達(dá)到降低PD-L1表達(dá)的效果。該研究發(fā)現(xiàn)酸性磷脂不僅僅是細(xì)胞膜的組成成分，還參與了調(diào)控PD-L1穩(wěn)定性和降解，并提出了一個新的二甲雙胍調(diào)控細(xì)胞中PD-L1水平的機(jī)制，為以PD-L1為靶點(diǎn)的相關(guān)免疫療法提供了新思路。

　　中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心溫茂榮助理研究員、曹云雷碩士，張江實(shí)驗(yàn)室國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施吳斌博士為本文的共同第一作者。中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心歐陽波研究員、溫茂榮助理研究員為本文的共同通訊作者。該研究得到了中國科學(xué)院和國家自然科學(xué)基金等的資金支持。該研究還得到張江實(shí)驗(yàn)室國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施核磁系統(tǒng)薛紅娟和顯微鏡成像系統(tǒng)于洋的大力協(xié)助。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-25416-7 

參考資料：http://cemcs.cas.cn/kyjz/202108/t20210825_6169105.html