九九久久精品免费观看,蜜臀av午夜福利在线,后入内射无码人妻一区,六月婷婷精品视频在线观看,一区二区三区婷婷中文字幕,51精品免费视频国产专区,JIZZJIZZ国产,国产极品女主播国产区,亚洲一区二区三区国产精品 ,免费一看一级毛片

2021年7月28日，《自然》期刊在線(xiàn)發(fā)表題為《氯胺酮作用于人源NMDA受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》的研究論文，該研究由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心竺淑佳研究組與中科院上海藥物研究所羅成研究組合作完成。該研究通過(guò)冷凍電鏡解析了NMDA受體結(jié)合快速抗抑郁藥氯胺酮的三維結(jié)構(gòu)，確定了氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點(diǎn)，并進(jìn)一步通過(guò)電生理功能實(shí)驗(yàn)和分子動(dòng)力學(xué)模擬，闡明了氯胺酮與NMDA受體結(jié)合的分子基礎(chǔ)。該研究為靶向NMDA受體設(shè)計(jì)新型抗抑郁藥的研發(fā)提供了重要基礎(chǔ)。 

　　抑郁癥影響了全球3億多人口，傳統(tǒng)的抗抑郁藥多數(shù)作用于單胺能神經(jīng)系統(tǒng)，需要持續(xù)用藥數(shù)周甚至數(shù)月后才能起效，并且對(duì)三分之一的難治性抑郁癥患者沒(méi)有治療效果。氯胺酮作為能快速起效的新型抗抑郁藥，一劑亞麻醉劑量的用藥幾小時(shí)內(nèi)就能顯著改善患者的情緒低落，自我評(píng)價(jià)低等負(fù)面癥狀，甚至減弱患者自殺意念，尤其對(duì)難治性抑郁癥有治療效果，是抗抑郁領(lǐng)域近幾十年來(lái)最重要的發(fā)現(xiàn)。但是，氯胺酮會(huì)造成分離性幻覺(jué)、成癮等副作用，極大地限制了它的臨床應(yīng)用。因此，研發(fā)副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁藥，一直是全世界眾多科學(xué)家努力的方向。 

　　已有的研究顯示，氯胺酮作為大腦內(nèi)重要的谷氨酸門(mén)控離子通道NMDA受體的阻斷劑，可通過(guò)抑制NMDA受體通道活性，參與到突觸傳遞及突觸可塑性信號(hào)通路的調(diào)控，進(jìn)而恢復(fù)慢性壓力導(dǎo)致的皮層與海馬區(qū)域的突觸損傷。因此，解析氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點(diǎn)，并闡明氯胺酮與NMDA受體之間如何相互作用，對(duì)基于氯胺酮/NMDA受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)新型抗抑郁藥的研究具有重要意義。竺淑佳研究組長(zhǎng)期從事NMDA受體結(jié)構(gòu)與功能的系列研究，在NMDA受體家族不同亞型的三維結(jié)構(gòu)、構(gòu)象動(dòng)力學(xué)、變構(gòu)調(diào)節(jié)、藥理學(xué)和門(mén)控開(kāi)放機(jī)制等研究領(lǐng)域取得了系列重要發(fā)現(xiàn)（Nat Struct Mol Biol2013; PNAS 2014; Cell 2016; Cell Rep 2018; Neuron 2021）。 

　　在該研究中，竺淑佳團(tuán)隊(duì)聚焦在成年哺乳動(dòng)物腦內(nèi)表達(dá)最豐富的兩種亞型GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B NMDA受體上，前期利用真核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行了大量蛋白表達(dá)與純化的條件摸索。在得到穩(wěn)定的NMDA受體蛋白后，團(tuán)隊(duì)結(jié)合冷凍電鏡技術(shù)解析了氯胺酮結(jié)合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亞型NMDA受體的三維結(jié)構(gòu)。在NMDA受體的跨膜區(qū)發(fā)現(xiàn)了氯胺酮的電子云密度圖，進(jìn)而確認(rèn)了氯胺酮的結(jié)合位點(diǎn)在離子通道的門(mén)控與選擇性過(guò)濾器中間的空腔內(nèi)?？涨豁敳亢偷撞糠謩e由極性氨基酸蘇氨酸和天冬酰胺組成，空腔中部由疏水氨基酸頡氨酸和亮氨酸組成。竺淑佳團(tuán)隊(duì)通過(guò)點(diǎn)突變篩選及電生理實(shí)驗(yàn)鑒定了GluN1-N616及GluN2A-L642(同源GluN2B-L643)這兩個(gè)關(guān)鍵氨基酸是參與氯胺酮結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸。這兩個(gè)位點(diǎn)的突變會(huì)顯著影響氯胺酮抑制NMDA受體通道活性的效力，有力地證明了這兩個(gè)關(guān)鍵氨基酸在氯胺酮抑制通道活性過(guò)程中發(fā)揮重要作用。為了進(jìn)一步解析受體與氯胺酮之間的相互作用，合作團(tuán)隊(duì)藥物所羅成研究組進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬。模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)GluN2A-L642對(duì)氯胺酮結(jié)合能的貢獻(xiàn)最大，其疏水側(cè)鏈可與氯胺酮形成疏水作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了GluN1-N616會(huì)與氯胺酮形成氫鍵作用。 

　　該研究通過(guò)電鏡“看到”并確認(rèn)了氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點(diǎn)，并揭示了GluN1-N616的氫鍵作用和GluN2A-L642的疏水作用，在氯胺酮穩(wěn)定結(jié)合在NMDA受體的通道空腔內(nèi)并阻斷通道的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。研究還進(jìn)一步探討了手性異構(gòu)體R-氯胺酮和S-氯胺酮在結(jié)合和分子機(jī)制上的相同點(diǎn)和差異點(diǎn)。這一系列發(fā)現(xiàn)為基于NMDA受體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)新型抗抑郁藥的研發(fā)提供了重要基礎(chǔ)。 

　　中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心博士研究生張友誼、章彤彤與浙江理工大學(xué)副教授葉飛為該論文共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心竺淑佳研究員與中科院上海藥物研究所羅成研究員為該論文的共同通訊作者。腦智卓越中心研究生呂詩(shī)云、藥物所郭飛和杜道海副研究員參與了實(shí)驗(yàn)，公安部第三研究所提供了實(shí)驗(yàn)所需的化合物樣品。腦智卓越中心學(xué)術(shù)主任蒲慕明院士、孫怡迪博士和藥物所徐華強(qiáng)研究員給與了討論和建議。該工作得到了中科院生物物理所生物成像中心的大力支持，獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中國(guó)科學(xué)院和上海市的資助。 　　  

　　圖注（A）結(jié)合氯胺酮的人源GluN1-GluN2A NMDA受體冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)。（B）氯胺酮結(jié)合位點(diǎn)空腔里的關(guān)鍵氨基酸。（C）分子動(dòng)力學(xué)模擬過(guò)程中氯胺酮周?chē)被岬慕Y(jié)合能貢獻(xiàn)和氫鍵形成的頻率。（D）野生型和關(guān)鍵位點(diǎn)突變的NMDA受體的氯胺酮?jiǎng)┝啃?yīng)曲線(xiàn)。