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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

碳-碳鍵形成反應是構建藥物分子、天然產物及農用化學品的關鍵合成手段。在眾多的相關反應中，過渡金屬催化交叉偶聯（XC）與交叉親電偶聯（XEC）反應對合成化學領域產生了深遠影響。其中，Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應作為一種高效且通用的策略，能夠實現鹵代物/擬鹵代物與硼酸起始原料之間碳-碳鍵的精準構建。相較于其他過渡金屬催化的偶聯體系，該反應因硼酸底物易得、試劑操作簡便及反應條件溫和等優(yōu)勢而備受青睞?；诖耍?/span>Suzuki-Miyaura反應在制藥工業(yè)中廣泛應用，并已成為多種藥物分子中構建碳-碳鍵的核心方法。目前，大多數策略依賴于傳統的聯芳基偶聯反應，但脂肪族親電試劑偶聯將提供更為直接的合成路徑。例如，ALK抑制劑Ceritinib、PARP抑制劑Niraparib及cereblon配體等含氮藥物分子，當前需通過C(sp²)?C(sp²)偶聯，再通過部分還原為相應的飽和雜環(huán)化合物（Scheme 1a）。而直接采用取代哌啶的偶聯策略在理論上更高效，但相關反應體系開發(fā)仍存在顯著挑戰(zhàn)（Scheme 1b）。

目前，用于C(sp²)?C(sp³)Suzuki-Miyaura反應的方法僅限于鹵代物親電試劑（Scheme 1b）。Jarvo團隊設想，開發(fā)一種能夠將脂肪醇衍生物的C-O鍵轉化為C-C鍵的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應具有重要價值，尤其在后期官能團化反應。相較于鹵代物、胺類等其他偶聯試劑，醇類化合物在商業(yè)上也更容易獲得。然而，對于脂肪醇衍生物的XC及XEC反應，卻較少有相關的研究報道。近日，美國加利福尼亞大學歐文分校Elizabeth R. Jarvo課題組報道了一種鎳催化脂肪族磺酸酯與芳基硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應（Scheme 1c）。同時，通過一鍋法反應實現了醇類化合物的高效芳基化反應。此外，作者還開發(fā)了使用手性鎳催化劑進行的立體匯聚不對稱反應，高效合成了手性α-芳基/雜芳基戊二酰亞胺衍生物（Scheme 1d）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業(yè)資源聚合服務平臺。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以聯芳基甲磺酸酯1a與3-甲氧基苯硼酸作為模型底物，進行了相關偶聯反應條件的篩選（Table 1）。當以NiBr₂(dme)（10 mol %）作為催化劑，Dtbbpy（10 mol %）作為配體，K₃PO₄（1.6 equiv）作為堿，NaI（10 equiv）與H₂O（11 equiv）作為添加劑，在t-BuOH溶劑中60 ℃反應24 h，可以89%的收率得到產物2。 

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，一系列四至七元環(huán)取代的甲磺酸酯，均可順利反應，獲得相應的產物4-12，收率為53-76%。當一級甲磺酸酯中含有不同電性取代的芳基、環(huán)烷基與雜環(huán)取代基，均可體系兼容，獲得相應的產物13-17，收率為53-81%。值得注意的是，諾卜醇（18）以及含有烷基氯的石膽酸衍生物（19），均具有良好的耐受性。同時，含有苯并二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚和吡啶取代的二級無環(huán)甲磺酸酯底物，也是合適的底物，獲得相應的產物20-22，收率為64-74%。帶有氘標記的甲磺酸酯，也成功進行偶聯（D-23和D₄-24），這可能適用于藥物化學中的藥代動力學研究。其次，一系列不同電性取代的芳基硼酸與雜芳基硼酸，均可順利進行反應，獲得相應的產物25-52，收率為37-83%。值得注意的是，一系列活性基團，如烷氧羰基、乙?；?、甲?；⒘u基等，均與體系兼容。 

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

其次，作者以醇衍生物53為底物，通過甲磺?；cSuzuki-Miyaura交叉偶聯的一鍋串聯反應，可直接合成產物18，收率為56%，進一步證明了可在單反應容器中從簡單且豐富的起始底物中直接獲得多種芳基化產物（Scheme 3）。 

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Scheme 4）。首先，在甲磺酸酯1的反應中省略鹵化物，會導致起始原料完全回收。同時，將碘化物3置于標準反應條件下，可生成芳基化產物，收率達84%。因此，反應涉及原位生成烷基碘化物的過程（Scheme 4a）。其次，在鎳催化劑存在下，烷基碘化物通常經歷氧化加成步驟，該過程通過鹵素原子轉移生成自由基中間體，導致二級碳中心發(fā)生立體消除結果。通過合成對映富集的甲磺酸酯(R)-54并進行XC反應，實驗結果顯示芳基化產物接近外消旋混合物，此現象與烷基自由基中間體的存在一致（Scheme 4b）?；谏鲜龅难芯恳约跋嚓P文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 4c）。首先，硼酸與鎳氧中間體經轉金屬化，生成芳基Ni(I)中間體。同時，甲磺酸酯a與NaI經置換反應，生成碘代烷烴b。其次，碘代物b通過XAT與Ni(I)中間體發(fā)生氧化加成，生成烷基自由基c。自由基c與Ni(II)配合物重組，生成有機鎳(III)中間體，其經還原消除后，從而獲得目標產物d。此機理與鎳催化溴代烷烴Suzuki-Miyaura偶聯中提出的鎳(I)-(III)循環(huán)機理類似。此外，涉及自由基鏈或鎳(0)催化劑氧化加成引發(fā)的路徑亦具合理性。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，通過對反應條件的優(yōu)化后發(fā)現，當使用4-HeptyBiOx（L1）作為手性配體時，還可實現相應的對映選擇性Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應（Scheme 5）。通過對底物范圍的擴展時發(fā)現，當以外消旋甲磺酸酯55為底物，一系列不同取代的芳基硼酸與雜芳基硼酸，均可順利進行反應，獲得相應的手性α-芳基和雜芳基戊二酰亞胺衍生物，收率為37-79%，ee為76-88%。值得注意的是，一系列活性基團，如烷氧羰基與鹵素，均與體系兼容。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

文獻詳情：

Nickel-Catalyzed Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reaction ofAliphatic Alcohol Derivatives. 

Elizabeth R Jarvo, Chloe D. Wong, Lauren C. Bradford, Nadia Hirbawi*.

Angew. Chem. Int. Ed.2025

https://doi.org/10.1002/anie.202509657

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