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（圖片來源：Nature）

一碳同系物是指碳鏈長度相差一個亞甲基單元、結(jié)構(gòu)相關(guān)且功能相似的有機分子。在藥物分子、天然產(chǎn)物、農(nóng)用化學(xué)品、香料及石油產(chǎn)品等眾多類化合物中，同系物間微妙的理化性質(zhì)差異可導(dǎo)致其功能顯著不同。因此，高效合成分子的同系物已成為分子發(fā)現(xiàn)計劃的重要策略。盡管目前已發(fā)展的方法可實現(xiàn)部分官能團(tuán)的同系化，但烯烴的直接普適性碳鏈延伸策略仍未有報道。最近，英國劍橋大學(xué)Matthew J. Gaunt課題組報道了一種普適的烯烴一碳同系化方法。其利用烯丙基砜試劑，通過交叉復(fù)分解和斷裂/逆烯反應(yīng)級聯(lián)實現(xiàn)了烯烴中亞甲基單元的形式插入。此外，該技術(shù)可成功實現(xiàn)cyclosporine-A的同系化，具有良好的實用價值（Figure 1）。 歡迎下載化學(xué)加APP到手機桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：Nature）

首先，作者以烯丙基砜試劑1a和烯烴2a作為模板底物對反應(yīng)條件進(jìn)行了考察（Figure 2a）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (4.0 equiv), 2a (1.0 equiv), Hoveyda-Grubbs二代催化劑（HG-II）(5 mol%)，在DCM中，40 ^oC反應(yīng)8小時可以得到3a。隨后在2 M MeOH-HCl溶液中攪拌16小時可以以接近定量的產(chǎn)率得到同系化的烯烴產(chǎn)物4a。

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的兼容性進(jìn)行了考察（Figure 2b）。實驗結(jié)果表明此轉(zhuǎn)化對大多數(shù)烯烴底物有效，但對含酯基（4k）和氨基甲酸酯（4o）等酸敏感基團(tuán)的烯烴，則需采用四丁基氟化銨（TBAF）和檸檬酸的溫和逆ene反應(yīng)條件。其中比較典型的例子包括烯烴4p的合成，該分子若通過傳統(tǒng)方法需多步合成。苯乙烯類底物在改良的逆ene條件（90 ^oC, TFA-H₂O）下可高效發(fā)生去共軛反應(yīng)，生成烯丙基苯衍生物4q-4s。含氮雜環(huán)（4t）和羧酸（4u）等具有極性官能團(tuán)的烯烴也能以良好收率完成一鍋法同系化，證實了該方法優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性。值得注意的是，該策略成功應(yīng)用于多種天然產(chǎn)物，包括sclareol和forskolin以及allylestrenol等均可實現(xiàn)同系化，以26-75%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物5-7，且這些生物活性分子的同系物均屬首次報道（Figure 2c）。

（圖片來源：Nature）

本研究成功將一碳同系化策略應(yīng)用于復(fù)雜藥物分子改造，在格拉瑞韋（Grazoprevir）中實現(xiàn)ACCA（1-amino-2-vinyl cyclopropane-carboxamide）藥效團(tuán)向烯丙基環(huán)丙烷類似物9（43%）的高效轉(zhuǎn)化，并一步完成了FK506同系物10合成（53%），較傳統(tǒng)7步路線顯著簡化。該策略不僅解決了特殊結(jié)構(gòu)的合成難題，更為藥物結(jié)構(gòu)修飾提供了高效新途徑（Figure 3）。 

（圖片來源：Nature）

本研究成功將一碳同系化策略拓展至二取代烯烴的修飾。通過優(yōu)化1CTR的結(jié)構(gòu)（如引入偕二甲基），可以實現(xiàn)魚藤酮等1,1-二取代烯烴的高效同系化（收率最高94%），且獲得了具有農(nóng)用化學(xué)品和香料應(yīng)用價值的α-支鏈產(chǎn)物（11a-11d）。特別值得關(guān)注的是，該方法首次實現(xiàn)了1,2-二取代烯烴的直接同系化。利用甲基修飾的1CTR-1c與氨基酸衍生的烯烴反應(yīng)，可以以87%收率（E/Z=3:1）得到內(nèi)烯烴同系物14a。應(yīng)用異丙基變體1CTR-1d對天然辣椒素提取物進(jìn)行同系化，成功將同型辣椒素含量提升至45%（15，E/Z = 5:1），該產(chǎn)物較辣椒素具有顯著不同的辛辣度，在腫瘤學(xué)和鎮(zhèn)痛領(lǐng)域具有應(yīng)用潛力（Figure 4）。

進(jìn)一步研究表明，該策略還可實現(xiàn)大環(huán)烯烴的擴環(huán)。通過1CTR-1a介導(dǎo)的開環(huán)交叉復(fù)分解/RCM，作者可以成功將17元環(huán)內(nèi)酯Ambrettolide高效轉(zhuǎn)化為19元大環(huán)20（74%），且可通過催化劑選擇調(diào)控E/Z構(gòu)型。機理研究發(fā)現(xiàn)，逆ene反應(yīng)中烯烴幾何構(gòu)型不完全和前體一致，這可能與過渡態(tài)中1,3-雙直立鍵相互作用有關(guān)（Figure 4）。 

（圖片來源：Nature）

此外，此一碳同系化策略可成功應(yīng)用于cyclosporine-A的結(jié)構(gòu)改造（Figure 5）。通過優(yōu)化1CTR-1c的反應(yīng)條件，作者實現(xiàn)了該免疫抑制大環(huán)肽烯烴側(cè)鏈的一碳（21）和兩碳延伸（22），產(chǎn)物均以良好收率及E-構(gòu)型選擇性獲得（Figure 5a）。生物學(xué)評價顯示，在 ≤ 320 nM濃度下，一碳同系物21的免疫抑制活性較母體降低13倍，其與cyclophilin-A形成的二元復(fù)合物對鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin）的抑制活性也減弱3.5倍（Figure 5b，5c）。而兩碳同系物22則保持了與cyclophilin-A相當(dāng)?shù)幕钚浴＿@些發(fā)現(xiàn)表明，通過精確調(diào)控烯烴側(cè)鏈長度可選擇性改變?nèi)獜?fù)合物的相互作用強度，為開發(fā)具有差異免疫抑制活性的cyclosporine類似物提供了新的策略。 

（圖片來源：Nature）

基于cyclosporine-A同系物21所表現(xiàn)出的獨特免疫抑制活性變化，作者進(jìn)一步探索了烯烴側(cè)鏈的精細(xì)修飾策略（Figure 6）。利用1CTR的模塊化特性，作者成功合成了含氘代甲基（23，E/Z = 5:1）和氟原子（24，E/Z = 1:4）的cyclosporine類似物，其中23實現(xiàn)了甲基到CD₃的替換，而24則保持了碳數(shù)不變但引入了末端氟取代（Figure 6a）。特別值得關(guān)注的是，使用未取代的1CTR-1a通過異構(gòu)化策略可以以良好收率獲得末端烯烴類似物異環(huán)孢素A（25），并可進(jìn)一步同系化為高異環(huán)孢素A（26）（Figure 6b）。此外，鈣調(diào)磷酸酶抑制實驗表明，氟化類似物24的活性較母體降低10倍，末端烯烴25降低4倍，而26則恢復(fù)至cyclosporine-A的水平（Figure 6c）。TR-FRET實驗證實所有類似物（22-26）均保持對親環(huán)蛋白A的高親和力（<80 nM）。 

（圖片來源：Nature）

傳統(tǒng)合成方法的局限性使得復(fù)雜分子中精細(xì)的系統(tǒng)性結(jié)構(gòu)修飾難以實現(xiàn)，從而導(dǎo)致許多潛在的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系和生物學(xué)突破被長期忽視。Matthew J. Gaunt課題組開發(fā)的烯烴同系化策略為此提供了高效解決方案。其通過可編程的烯烴側(cè)鏈長度調(diào)控，成功獲得了一系列結(jié)構(gòu)精確調(diào)控的Cyclosporine-A衍生物。該策略可拓展至其他鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，其催化烯烴同系化方法與互補性異構(gòu)化方法的結(jié)合，為構(gòu)建特定結(jié)構(gòu)的復(fù)雜分子提供了全新的工具，在學(xué)術(shù)研究與工業(yè)應(yīng)用中均具有廣闊前景。 

文獻(xiàn)詳情：

One-carbon homologation of alkenes. 

Marcus C. Grocott, Matthew J. Gaunt*.

Nature,2025

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09159-9

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