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在本研究中，作者利用三齒ONS-供體配體合成了12種單官能團Ru(II)配合物，[(Ru(L)(p-cymene)]⁺-Cl^- (C1-C12)。純化后，高產(chǎn)率高純度獲得復(fù)合物C1–C12。 

方案1 Ru（II）配合物（C1-C12）的合成方案

通過¹H NMR 揭示了各種質(zhì)子化學(xué)位移，用¹³C NMR波譜、HR-ESI MS分析、FT-IR光譜等不同的分析方法表征配合物， ¹H NMR詳細(xì)檢查了它們在液態(tài)中的穩(wěn)定性，表明這些復(fù)合物在水中或含有一部分甲醇的水中高度穩(wěn)定。紫外可見光譜圖顯示，每種復(fù)合物的吸收帶沒有明顯變化，表明這些復(fù)合物在PBS溶液中高度穩(wěn)定。

圖3 ¹H NM譜分析C8的穩(wěn)定性

CCK-8結(jié)果表明復(fù)合物C8和C11在所有測試癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出更高的抑制細(xì)胞生長能力。復(fù)合物C2、C8和C11表現(xiàn)出強大的抗癌活性，突出了它們在癌癥治療中的潛在療效。

圖4 C1-C12抑制MDA-MB-231、4T1、U87MG和HeLa癌細(xì)胞的增殖

死活染色實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)C2、C8和C11干預(yù)后死亡細(xì)胞數(shù)量顯著增加。C8表現(xiàn)出最多紅色，表明細(xì)胞死亡誘導(dǎo)明顯。突出了C2、C8和C11作為對抗癌癥進(jìn)展的有效藥物的潛力。

圖5 MDA-MB-231、4T1、U87MG 和 HeLa 癌細(xì)胞在C2、C8、C11和對照組處理并用鈣黃綠素-AM/PI 染色后的代表性共聚焦圖像 

傷口愈合實驗評估C2、C8、C11、順鉑在MDA-MB-231、4T1、U87MG和HeLa細(xì)胞中的遷移能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用C2、C8、C11處理的癌細(xì)胞遷移顯著減少。C8顯示出對遷移的強烈抑制。強調(diào)了這些金屬絡(luò)合物減弱癌細(xì)胞遷移的強大能力，突出了它們作為靶向癌癥轉(zhuǎn)移的有前途的治療劑的潛力。

共聚焦顯微鏡顯示MDA-MB-231細(xì)胞用C8處理后顯示出從紅色到綠色熒光的顯著轉(zhuǎn)變，表明線粒體膜電位丟失，C8可能通過線粒體損傷介導(dǎo)細(xì)胞凋亡?？寺⌒纬蓪嶒灡砻?/span>C8有效抑制了MDA-MB-231、4T1和U87MG的克隆形成生長。

RT-PCR實驗評估了MDA-MB-231細(xì)胞中響應(yīng)caspase-3和Bcl-2激活而上調(diào)和下調(diào)的基因表達(dá)水平。觀察到MDA-MB-231細(xì)胞中MMP-2、CXCR4、CD44、 BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BAX、BAK和BIM等基因表達(dá)發(fā)生顯著變化。表明C8不僅抑制轉(zhuǎn)移潛力，還促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-231）的凋亡，增強治療效果。

圖8 Ru 細(xì)胞凋亡表達(dá)和細(xì)胞周期抑制

蛋白表達(dá)結(jié)果顯示，C2、C8 和 C11 復(fù)合物處理的 4T1 乳腺癌細(xì)胞顯著增加 caspase-3 表達(dá)，降低 Bcl-2 表達(dá)。C8 復(fù)合物表現(xiàn)出最顯著的效果，表明C8可調(diào)節(jié)參與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵蛋白的表達(dá)從而抑制了癌細(xì)胞增殖。

瓊脂糖凝膠電泳評估C2、C8和C11對質(zhì)粒DNA跨凝膠遷移的抑制作用。發(fā)現(xiàn)C2、C8和C11誘導(dǎo)的DNA遷移率顯著降低。阻滯的電泳遷移率證實了 DNA-金屬相互作用導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。

進(jìn)一步在乳腺癌小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)C8 顯示出防止腫瘤遷移的能力。在減少腫瘤生長方面超過了已建立的化療藥物順鉑的腫瘤抑制作用。C8 治療的小鼠存活率和體重高于其它組，腫瘤大小、體積和重量顯著減少。強調(diào)了 C8 作為一種有效的抗腫瘤藥物的治療潛力，表明其作為癌癥管理策略的前瞻性候選藥物的可行性。

圖10 原位4T1乳腺腫瘤小鼠中復(fù)合物 C8 的體內(nèi)生物分布和癌癥抑制評價

HE染色證實C8 處理組表現(xiàn)出更多的細(xì)胞凋亡。免疫印跡和IHC分析揭示了治療顯著提高了TNF-α、caspase-3、cleaved caspase-3水平，降低了Bcl-2 水平。表明C8治療在誘導(dǎo)細(xì)胞死亡方面的有效性，調(diào)節(jié)炎癥信號通路和凋亡信號傳導(dǎo)的能力。

C8對4T1荷瘤小鼠各種生理參數(shù)的影響結(jié)果顯示，C8治療的小鼠脾臟大小和重量顯著減少。表明化合物可能通過涉及腫瘤生長抑制和抑制脾轉(zhuǎn)移的機制來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。HE結(jié)果表明C8治療不會誘導(dǎo)心臟、肝臟或腎臟的病理變化。溶血實驗表明C8可有效穩(wěn)定紅細(xì)胞膜。強調(diào)了C8較高的血液相容性及在安全治療應(yīng)用中的潛力。

綜上所述，作者合成了12種復(fù)合物C1-C12，C8復(fù)合物表現(xiàn)出良好的體內(nèi)體外安全性，可高效抑制腫瘤生長，充分體現(xiàn)了它在癌癥治療中的治療潛力。