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三峽大學(xué)綠色制藥團(tuán)隊在高值手性醇制備和技術(shù)產(chǎn)品化方面取得進(jìn)展
來源：三峽大學(xué) 2024-11-25
導(dǎo)讀：近期，三峽大學(xué)生物與制藥學(xué)院綠色制藥團(tuán)隊在自然指數(shù)期刊《有機化學(xué)通訊》（Organic Letters，中科院升級版一區(qū)）和《歐洲化學(xué)》（Chemistry - A European Journal，中科院升級版二區(qū)）上分別發(fā)表題為“銥催化環(huán)內(nèi)共軛烯酮化學(xué)和對映體選擇性的不對稱氫化反應(yīng)合成手性烯丙醇（Org. Lett. 2024, DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03615）”和“銠催化含有游離酚氫基的芳基酮的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)（Chem. Eur. J. 2024, DOI: 10.1002/chem.202403055）”的研究論文。
手性烯丙醇廣泛應(yīng)用于合成多種藥物和農(nóng)用化學(xué)品。特別是3-芳基-2-環(huán)烯丙基醇及其衍生物，作為大麻素-類固醇受體、MAO-B抑制劑、β-3腎上腺素受體和大麻素源性鎮(zhèn)痛劑的核心成分，其合成具有重要意義。通過對共軛烯酮進(jìn)行不對稱氫化還原可以高效構(gòu)建，其挑戰(zhàn)在于反應(yīng)存在三種化學(xué)選擇性（單一還原酮、單一還原烯烴及全還原），因此目前氫化方法尚不完善。綠色制藥團(tuán)隊利用Ir/f-amphol催化劑成功實現(xiàn)了銥催化3-芳基-2-環(huán)己烯酮的化學(xué)和對映選擇性1,2-還原，合成了系列手性3-芳基-2-環(huán)烯丙基丙醇，取得了極佳的化學(xué)選擇性、對映選擇性及反應(yīng)活性（高達(dá)99%收率，>99% ee，50 000 TON），底物適用性廣，還可以有效地放大到克級規(guī)模，下游衍生產(chǎn)品的合成進(jìn)一步證明了其應(yīng)用潛力（圖1）。圖1 銥催化環(huán)內(nèi)共軛烯酮化學(xué)及對映選擇性氫化反應(yīng)腎上腺素類似物作為激素和神經(jīng)遞質(zhì)，可增強心臟收縮力，被廣泛用于治療心臟驟停、過敏性休克、支氣管哮喘等疾病，在抗過敏性休克藥物市場中占有重要地位。例如(R)-腎上腺素、(R)-酒石酸去甲腎上腺素和(R)-去氧腎上腺素等。通過對酚羥基鹵代酮進(jìn)行直接不對稱氫化可高效合成腎上腺素重要中間體，但受酚羥基弱酸性及配位毒性影響，已有方法并不完善。綠色制藥團(tuán)隊長期致力于開發(fā)不對稱轉(zhuǎn)移氫化催化體系，用于合成各種功能性手性醇/胺。利用手性二胺銠絡(luò)合物對酚羥基鹵代酮進(jìn)行不對稱轉(zhuǎn)移氫化，取得了極佳的對映選擇性及反應(yīng)活性（高達(dá)97%收率，>99% ee，10 000 TON）。這種方法的合成潛力通過克級規(guī)模的合成和衍生化實驗得到了證明。氫化產(chǎn)物可一步高效構(gòu)建手性腎上腺素及去氧腎上腺素（圖2）。圖2 銠催化酚羥基鹵代酮不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)三峽大學(xué)生物與制藥學(xué)院碩士研究生?？频?、丑瑞龍分別為上述論文第一作者和共同第一作者。上述論文共同通訊作者尹聰聰博士自2023年7月入職三峽大學(xué)以來，以第一作者或者通訊作者身份已發(fā)表5篇論文（另外3篇為Green Chem; Green Synth. Catal.; J. Org. Chem.）。三峽大學(xué)綠色制藥團(tuán)隊（https://www.x-mol.com/groups/zhouhf）十多年來始終致力于綠色合成新方法與技術(shù)、藥物綠色合成工藝、創(chuàng)新藥等領(lǐng)域研究與成果轉(zhuǎn)化。近期，綠色制藥團(tuán)隊參與宜昌人福藥業(yè)開發(fā)的一類精神藥品鹽酸艾司氯胺酮注射液（發(fā)明專利：周海峰等，一種氯胺酮的制備方法及中間體化合物的合成方法，專利號：ZL201911113780.X）已于2024年7月收到NMPA核準(zhǔn)簽發(fā)的鹽酸艾司氯胺酮注射液的《藥品注冊證書》。該注冊分類為化學(xué)藥品3類，視同通過一致性評價，5ml:25mg規(guī)格正式上市全國供貨。這是繼2022年9月綠色制藥團(tuán)隊參與宜昌人福藥業(yè)開發(fā)的兒童難治性癲癇藥物氯巴占（發(fā)明專利：周海峰、劉祈星等，一種工業(yè)化生產(chǎn)氯巴占的方法，專利號：ZL202110084477.2）獲NMPA國內(nèi)首家批準(zhǔn)上市以來，又一技術(shù)成果成功實現(xiàn)產(chǎn)品化案例。綠色制藥團(tuán)隊堅持需求導(dǎo)向，以科學(xué)技術(shù)化、技術(shù)產(chǎn)品化為路徑，積極推動校地企深度融合培養(yǎng)高層次人才、培育新質(zhì)生產(chǎn)力，為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展貢獻(xiàn)高校智慧和力量。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.4c03615?ref=PDFhttps://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/chem.202403055
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