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涂永強(qiáng)院士團(tuán)隊JACS:首次全合成多環(huán)二倍半萜天然產(chǎn)物Niduterpenoid B

來源:涂永強(qiáng)院士團(tuán)隊      2024-09-18
導(dǎo)讀:到目前為止,精確、高效地構(gòu)建多環(huán)、多立體中心的復(fù)雜化學(xué)結(jié)構(gòu)依然是合成化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點和難點。Niduterpenoid B是一類潛在的ERα抑制劑,具有復(fù)雜的全碳六環(huán)骨架和13個連續(xù)的手性中心,包括5個環(huán)戊烷、1個環(huán)丙烷、4個全碳季碳中心,2個氧雜季碳中心,在合成上極具挑戰(zhàn)。近日,涂永強(qiáng)院士團(tuán)隊利用骨架重組策略實現(xiàn)了二倍半萜Niduterpenoid B 的首次全合成。該工作的亮點包括:1) 通過甲氧基調(diào)控的串聯(lián)環(huán)化/重排/消除反應(yīng)精確、高效地構(gòu)建目標(biāo)分子的四奎烷基本骨架;2) 銠催化的環(huán)丙烷化反應(yīng)高選擇性的構(gòu)筑3/5并環(huán)結(jié)構(gòu)。
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二倍半萜具有復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)和廣泛的生物活性,包括抗菌、抗腫瘤、免疫抑制等活性。Niduterpenoids A 和 B 是華中科技大學(xué)張勇慧教授課題組從構(gòu)巢曲霉中分離得到的一種結(jié)構(gòu)新穎的二倍半萜。 初步活性研究表明, Niduterpenoids A 和 B是雌激素受體α(ERα)的潛在拮抗劑,同時Niduterpenoid A以劑量依賴的方式抑制了17-雌二醇誘導(dǎo)的乳腺腫瘤細(xì)胞系 MCF-7 的增殖 (IC50 = 11.42 ± 0.85 μM)。從合成的角度來看,Niduterpenoids A和B中排列緊密的5/5/5/5/3/5六環(huán)全碳骨架存在幾個極為嚴(yán)峻的合成挑戰(zhàn):(1)稠合的四奎烷(A-D環(huán))和高張力的3/5并環(huán)(E-F環(huán))骨架;(2)13個連續(xù)的立體中心,包括4個全碳季碳和2個氧雜季碳手性中心。
骨架重組策略,即通過斷裂和形成碳-碳單鍵,將易于制備的原料轉(zhuǎn)化為難以直接合成的化學(xué)結(jié)構(gòu),為構(gòu)建橋環(huán)、并環(huán)或螺環(huán)提供獨(dú)特的機(jī)會,可以突破一些其他方法和策略難以觸及的合成挑戰(zhàn)。同時,開發(fā)更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)重組策略,即通過對多個碳-碳單鍵重組的精確調(diào)控,實現(xiàn)具有連續(xù)季碳中心的復(fù)雜聚奎烷骨架的合成,則更具挑戰(zhàn)。2022年,涂永強(qiáng)院士團(tuán)隊設(shè)計并發(fā)展了一類新型的串聯(lián)環(huán)化/重排反應(yīng),通過多次碳-碳單鍵重組,實現(xiàn)了角三奎烷結(jié)構(gòu)(5/5/5角三環(huán))的高效合成,為多奎烷天然產(chǎn)物的合成提供了一種極為有效的合成途徑(Nat. Commun. 202213, 2335)?;谇捌诘难芯炕A(chǔ),涂永強(qiáng)院士團(tuán)隊利用結(jié)構(gòu)重組策略完成了Niduterpenoid B 的首次全合成。
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該工作的關(guān)鍵是Niduterpenoid B骨架的構(gòu)建:即在路線早期構(gòu)筑四奎烷結(jié)構(gòu)(A-D環(huán)),在后期組建3/5并環(huán)(E-F環(huán))。作者預(yù)期通過分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)高效構(gòu)建3/5并環(huán),實現(xiàn)43的轉(zhuǎn)化。化合物4可以由化合物5引入重氮側(cè)鏈得到,而四奎烷5可以通過串聯(lián)反應(yīng)從二烯酮化合物6獲得。在關(guān)鍵的串聯(lián)4π電環(huán)化/兩次擴(kuò)環(huán)/消除反應(yīng)中,作者認(rèn)為6先發(fā)生環(huán)化產(chǎn)生烯丙基碳正離子Int 1,隨后通過區(qū)域選擇性的C16-C8(至C15)鍵和C9-C12(至C8)鍵的兩次遷移以及甲氧基消除,得到預(yù)期的關(guān)鍵中間體5。作者期望通過引入甲氧基來控制所需要的遷移順序。作者推測,在Int 1中,甲氧基的孤對電子與C16-C8的反鍵軌道之間的n-σ*非共價相互作用提高了了C16-C8鍵HOMO軌道的能量,從而降低了C15在碳正離子Int 1中的空p軌道的能壘,使C16-C8鍵優(yōu)先遷移。最后,化合物6可以由多取代環(huán)丁酮7大量制備。
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從2-甲氧基丙酰氯和環(huán)戊二烯出發(fā),通過[2+2]反應(yīng)大量制備化合物7,之后通過Horner–Wadsworth–Emmons反應(yīng)、水解反應(yīng)以及與丙二酸單甲酯鎂鹽的縮合反應(yīng)得到化合物9,最后通過Knoevenagel 縮合反應(yīng)制備二烯酮6。作者對串聯(lián)環(huán)化/擴(kuò)環(huán)/消除反應(yīng)的可能性進(jìn)行了分析和嘗試?;衔?strong style="-webkit-tap-highlight-color: transparent;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">6中處于烯丙位的甲氧基對酸較為敏感,且擁擠的氧雜季碳中心對環(huán)化反應(yīng)也是一個挑戰(zhàn),通常會不會使Nazarov環(huán)化發(fā)生。在多種Lewis 酸 (TiCl4,InCl3,AgSbF6等)條件下,化合物6被完全消耗,但是并沒有檢測到所預(yù)期產(chǎn)物5。經(jīng)過系統(tǒng)的篩選反應(yīng)條件,作者發(fā)現(xiàn)了B(C6F5)3, 樟腦磺酸(CSA)和4?分子篩的的新反應(yīng)體系,能夠有效的促進(jìn)該串聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)體系能夠以41%的產(chǎn)率(克級規(guī)模)得到產(chǎn)物5。進(jìn)一步研究表明,如果沒有甲氧基,會生成C16位置立體化學(xué)不正確或是環(huán)系不正確的產(chǎn)物。這也進(jìn)一步證實了甲氧基在控制該串聯(lián)反應(yīng)區(qū)域選擇性方面的關(guān)鍵作用。 值得一提的是,高度擁擠的、多官能團(tuán)的四奎烷5僅需五步就能從商業(yè)可得的原料大量制備。
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化合物5經(jīng)Krapcho脫羧反應(yīng)、γ-羥基化和堿性條件下的異構(gòu)化反應(yīng)得到二酮化合物12?;衔?strong style="-webkit-tap-highlight-color: transparent;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">12經(jīng)甲基鋰的1,2加成反應(yīng)生、硅基保護(hù)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化合物14。α-重氮酮化合物4可以從14 通過以下轉(zhuǎn)化得到:1)在硫葉立德的作用下發(fā)生區(qū)域選擇性的環(huán)氧開環(huán)得到烯丙醇152)與原乙酸三乙酯發(fā)生Johnson-Claisen重排和隨后的水解反應(yīng)得到羧酸16;2)羧酸16先與草酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酰氯,再與重氮乙烷反應(yīng)得到α-重氮酮化合物4。化合物4在醋酸銠的催化下順利發(fā)生環(huán)丙烷化反應(yīng),以高收率和高非對映選擇性得到預(yù)期六環(huán)產(chǎn)物3(單晶X射線衍射確證結(jié)構(gòu)?;衔?/span>3在Shenvi的自由基氫化反應(yīng)條件下,得到C16位甲基構(gòu)型不正確的氫化產(chǎn)物。隨后作者通過硅基保護(hù),制備了具有醚橋環(huán)結(jié)構(gòu)的籠狀化合物17,該底物在Shenvi的反應(yīng)條件下能夠以較高的收率得到預(yù)期產(chǎn)物18。18經(jīng)氧化脫氫反應(yīng)、異丙烯基共軛加成反應(yīng)、Mukaiyama 水合反應(yīng)和NaBH4還原,轉(zhuǎn)化為目標(biāo)天然產(chǎn)物 Niduterpenoid B (2),其結(jié)構(gòu)通過單晶X射線衍射確定。最后,作者通過Corey-Bakshi-Shibata還原反應(yīng)實現(xiàn)了(+)-Niduterpenoid B的不對稱全合成,并通過比旋光度對比確證了天然產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。


總結(jié)

該工作首次實現(xiàn)了Niduterpenoid B的全合成。亮點包括:(1)通過甲氧基控制的串聯(lián)4π電環(huán)化/擴(kuò)環(huán)/消除反應(yīng),以可預(yù)測的方式快速、高立體選擇性地構(gòu)建具有鄰近全碳季碳中心的擁擠的5/5/5/5四環(huán)骨架(A-D環(huán))。(2)通過高非對映選擇性的銠催化的分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng),構(gòu)建了具有相鄰全碳季碳中心的5/3/5 三環(huán)骨架(D-F 環(huán))。這種創(chuàng)新的合成方法展示了結(jié)構(gòu)重組策略在快速構(gòu)建復(fù)雜稠合多環(huán)體系和多個季碳中心的高效性。同時,其高效的合成路線也凸顯了這種策略在復(fù)雜分子合成中的優(yōu)勢。該合成工作為設(shè)計和制備Niduterpenoid類似物以及發(fā)現(xiàn)用于乳腺癌治療的新型 ERα 抑制劑提供一個多樣化的研究平臺。
無論從重排反應(yīng)本身所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)官能團(tuán)的變化,化學(xué)鍵重排的多重性,產(chǎn)生結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性多官能團(tuán)性,還是完成更為復(fù)雜天然產(chǎn)物的潛力來說,這都是一個變革性進(jìn)展。我們相信這個工作可以作為樣板,推動更多復(fù)雜多環(huán)天然產(chǎn)物的合成進(jìn)展。

文獻(xiàn)詳情:

Total Synthesis of the Hexacyclic Sesterterpenoid Niduterpenoid B via Structural Reorganization Strategy

Yuan Xue, Si-Hua Hou*, Xiang Zhang, Fu-Min Zhang, Xiao-Ming Zhang, Yong-Qiang Tu*

J. Am. Chem. Soc2024

https://doi.org/10.1021/jacs.4c09555

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