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涂永強院士團隊JACS：首次全合成多環(huán)二倍半萜天然產(chǎn)物Niduterpenoid B

來源：涂永強院士團隊 2024-09-18

導讀：到目前為止，精確、高效地構(gòu)建多環(huán)、多立體中心的復(fù)雜化學結(jié)構(gòu)依然是合成化學領(lǐng)域的研究熱點和難點。Niduterpenoid B是一類潛在的ERα抑制劑，具有復(fù)雜的全碳六環(huán)骨架和13個連續(xù)的手性中心，包括5個環(huán)戊烷、1個環(huán)丙烷、4個全碳季碳中心，2個氧雜季碳中心，在合成上極具挑戰(zhàn)。近日，涂永強院士團隊利用骨架重組策略實現(xiàn)了二倍半萜Niduterpenoid B 的首次全合成。該工作的亮點包括：1) 通過甲氧基調(diào)控的串聯(lián)環(huán)化/重排/消除反應(yīng)精確、高效地構(gòu)建目標分子的四奎烷基本骨架；2) 銠催化的環(huán)丙烷化反應(yīng)高選擇性的構(gòu)筑3/5并環(huán)結(jié)構(gòu)。

二倍半萜具有復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)和廣泛的生物活性，包括抗菌、抗腫瘤、免疫抑制等活性。Niduterpenoids A 和 B 是華中科技大學張勇慧教授課題組從構(gòu)巢曲霉中分離得到的一種結(jié)構(gòu)新穎的二倍半萜。初步活性研究表明， Niduterpenoids A 和 B是雌激素受體α（ERα）的潛在拮抗劑，同時Niduterpenoid A以劑量依賴的方式抑制了17-雌二醇誘導的乳腺腫瘤細胞系 MCF-7 的增殖（IC₅₀ = 11.42 ± 0.85 μM）。從合成的角度來看，Niduterpenoids A和B中排列緊密的5/5/5/5/3/5六環(huán)全碳骨架存在幾個極為嚴峻的合成挑戰(zhàn)：（1）稠合的四奎烷（A-D環(huán)）和高張力的3/5并環(huán)（E-F環(huán)）骨架；（2）13個連續(xù)的立體中心，包括4個全碳季碳和2個氧雜季碳手性中心。

骨架重組策略，即通過斷裂和形成碳-碳單鍵，將易于制備的原料轉(zhuǎn)化為難以直接合成的化學結(jié)構(gòu)，為構(gòu)建橋環(huán)、并環(huán)或螺環(huán)提供獨特的機會，可以突破一些其他方法和策略難以觸及的合成挑戰(zhàn)。同時，開發(fā)更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)重組策略，即通過對多個碳-碳單鍵重組的精確調(diào)控，實現(xiàn)具有連續(xù)季碳中心的復(fù)雜聚奎烷骨架的合成，則更具挑戰(zhàn)。2022年，涂永強院士團隊設(shè)計并發(fā)展了一類新型的串聯(lián)環(huán)化/重排反應(yīng)，通過多次碳-碳單鍵重組，實現(xiàn)了角三奎烷結(jié)構(gòu)（5/5/5角三環(huán)）的高效合成，為多奎烷天然產(chǎn)物的合成提供了一種極為有效的合成途徑（Nat. Commun. 2022, 13, 2335）?；谇捌诘难芯炕A(chǔ)，涂永強院士團隊利用結(jié)構(gòu)重組策略完成了Niduterpenoid B 的首次全合成。

該工作的關(guān)鍵是Niduterpenoid B骨架的構(gòu)建：即在路線早期構(gòu)筑四奎烷結(jié)構(gòu)（A-D環(huán)），在后期組建3/5并環(huán)（E-F環(huán)）。作者預(yù)期通過分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)高效構(gòu)建3/5并環(huán)，實現(xiàn)4到3的轉(zhuǎn)化。化合物4可以由化合物5引入重氮側(cè)鏈得到，而四奎烷5可以通過串聯(lián)反應(yīng)從二烯酮化合物6獲得。在關(guān)鍵的串聯(lián)4π電環(huán)化/兩次擴環(huán)/消除反應(yīng)中，作者認為6先發(fā)生環(huán)化產(chǎn)生烯丙基碳正離子Int 1，隨后通過區(qū)域選擇性的C16-C8（至C15）鍵和C9-C12（至C8）鍵的兩次遷移以及甲氧基消除，得到預(yù)期的關(guān)鍵中間體5。作者期望通過引入甲氧基來控制所需要的遷移順序。作者推測，在Int 1中，甲氧基的孤對電子與C16-C8的反鍵軌道之間的n-σ*非共價相互作用提高了了C16-C8鍵HOMO軌道的能量，從而降低了C15在碳正離子Int 1中的空p軌道的能壘，使C16-C8鍵優(yōu)先遷移。最后，化合物6可以由多取代環(huán)丁酮7大量制備。

從2-甲氧基丙酰氯和環(huán)戊二烯出發(fā)，通過[2+2]反應(yīng)大量制備化合物7，之后通過Horner–Wadsworth–Emmons反應(yīng)、水解反應(yīng)以及與丙二酸單甲酯鎂鹽的縮合反應(yīng)得到化合物9，最后通過Knoevenagel 縮合反應(yīng)制備二烯酮6。作者對串聯(lián)環(huán)化/擴環(huán)/消除反應(yīng)的可能性進行了分析和嘗試?；衔?strong style="-webkit-tap-highlight-color: transparent;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">6中處于烯丙位的甲氧基對酸較為敏感，且擁擠的氧雜季碳中心對環(huán)化反應(yīng)也是一個挑戰(zhàn)，通常會不會使Nazarov環(huán)化發(fā)生。在多種Lewis 酸（TiCl₄，InCl₃，AgSbF₆等）條件下，化合物6被完全消耗，但是并沒有檢測到所預(yù)期產(chǎn)物5。經(jīng)過系統(tǒng)的篩選反應(yīng)條件，作者發(fā)現(xiàn)了B(C₆F₅)₃, 樟腦磺酸（CSA）和4?分子篩的的新反應(yīng)體系，能夠有效的促進該串聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)體系能夠以41%的產(chǎn)率（克級規(guī)模）得到產(chǎn)物5。進一步研究表明，如果沒有甲氧基，會生成C16位置立體化學不正確或是環(huán)系不正確的產(chǎn)物。這也進一步證實了甲氧基在控制該串聯(lián)反應(yīng)區(qū)域選擇性方面的關(guān)鍵作用。值得一提的是，高度擁擠的、多官能團的四奎烷5僅需五步就能從商業(yè)可得的原料大量制備。

化合物5經(jīng)Krapcho脫羧反應(yīng)、γ-羥基化和堿性條件下的異構(gòu)化反應(yīng)得到二酮化合物12?；衔?strong style="-webkit-tap-highlight-color: transparent;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">12經(jīng)甲基鋰的1,2加成反應(yīng)生、硅基保護和環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化合物14。α-重氮酮化合物4可以從14 通過以下轉(zhuǎn)化得到：1）在硫葉立德的作用下發(fā)生區(qū)域選擇性的環(huán)氧開環(huán)得到烯丙醇15；2）與原乙酸三乙酯發(fā)生Johnson-Claisen重排和隨后的水解反應(yīng)得到羧酸16；2）羧酸16先與草酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酰氯，再與重氮乙烷反應(yīng)得到α-重氮酮化合物4?；衔?/span>4在醋酸銠的催化下順利發(fā)生環(huán)丙烷化反應(yīng)，以高收率和高非對映選擇性得到預(yù)期六環(huán)產(chǎn)物3（單晶X射線衍射確證結(jié)構(gòu)）。化合物3在Shenvi的自由基氫化反應(yīng)條件下，得到C16位甲基構(gòu)型不正確的氫化產(chǎn)物。隨后作者通過硅基保護，制備了具有醚橋環(huán)結(jié)構(gòu)的籠狀化合物17，該底物在Shenvi的反應(yīng)條件下能夠以較高的收率得到預(yù)期產(chǎn)物18。酮18經(jīng)氧化脫氫反應(yīng)、異丙烯基共軛加成反應(yīng)、Mukaiyama 水合反應(yīng)和NaBH₄還原，轉(zhuǎn)化為目標天然產(chǎn)物 Niduterpenoid B （2），其結(jié)構(gòu)通過單晶X射線衍射確定。最后，作者通過Corey-Bakshi-Shibata還原反應(yīng)實現(xiàn)了(+)-Niduterpenoid B的不對稱全合成，并通過比旋光度對比確證了天然產(chǎn)物的絕對構(gòu)型。

總結(jié)

該工作首次實現(xiàn)了Niduterpenoid B的全合成。亮點包括：（1）通過甲氧基控制的串聯(lián)4π電環(huán)化/擴環(huán)/消除反應(yīng)，以可預(yù)測的方式快速、高立體選擇性地構(gòu)建具有鄰近全碳季碳中心的擁擠的5/5/5/5四環(huán)骨架（A-D環(huán)）。（2）通過高非對映選擇性的銠催化的分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)，構(gòu)建了具有相鄰全碳季碳中心的5/3/5 三環(huán)骨架（D-F 環(huán)）。這種創(chuàng)新的合成方法展示了結(jié)構(gòu)重組策略在快速構(gòu)建復(fù)雜稠合多環(huán)體系和多個季碳中心的高效性。同時，其高效的合成路線也凸顯了這種策略在復(fù)雜分子合成中的優(yōu)勢。該合成工作為設(shè)計和制備Niduterpenoid類似物以及發(fā)現(xiàn)用于乳腺癌治療的新型 ERα 抑制劑提供一個多樣化的研究平臺。

無論從重排反應(yīng)本身所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)官能團的變化，化學鍵重排的多重性，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性多官能團性，還是完成更為復(fù)雜天然產(chǎn)物的潛力來說，這都是一個變革性進展。我們相信這個工作可以作為樣板，推動更多復(fù)雜多環(huán)天然產(chǎn)物的合成進展。

文獻詳情：

Total Synthesis of the Hexacyclic Sesterterpenoid Niduterpenoid B via Structural Reorganization Strategy

Yuan Xue, Si-Hua Hou*, Xiang Zhang, Fu-Min Zhang, Xiao-Ming Zhang, Yong-Qiang Tu*

J. Am. Chem. Soc. 2024,

https://doi.org/10.1021/jacs.4c09555

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