手性β-取代γ-內(nèi)酰胺是廣泛存在于天然產(chǎn)物和手性藥物中的骨架，例如抗炎藥咯利普蘭，抗癲癇藥布瓦西坦和Seletracetam等（圖1a，上）。它們還易于轉(zhuǎn)化為其他手性藥物或生物活性手性分子，例如普瑞巴林，α-2-腎上腺素受體拮抗劑和達(dá)菲那新等（圖1a，下）。因此，科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了多種不對稱構(gòu)建這類手性骨架的途徑（圖1b）。雖然這些策略實(shí)現(xiàn)了手性β-取代γ-內(nèi)酰胺的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模高效合成，但開發(fā)這類手性骨架（例如布瓦西坦）的高效不對稱催化工業(yè)化制備方法仍然是非常有挑戰(zhàn)性的課題。 圖1. 手性β-取代γ-內(nèi)酰胺及其合成路徑上海交通大學(xué)張萬斌教授課題組長期致力于不對稱催化氫化反應(yīng)的研究，發(fā)展了一系列手性Ru、Rh、Ni和Co等金屬催化的高效不對稱氫化反應(yīng)（近三年代表性成果有：Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 23602; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 16989; Nat. Chem. 2022, 14, 920; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20078; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 21176; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306380; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303488; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202217871; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214990; Adv. Sci. 2024, 2400621;Nat. Commun. 2024, 15, 5482等）。近日，他們利用自主知識產(chǎn)權(quán)的RuPHOX-Ru催化劑，實(shí)現(xiàn)了α,β-不飽和γ-內(nèi)酰胺的高效不對稱氫化，特別是實(shí)現(xiàn)了布瓦西坦的150公斤級不對稱催化工業(yè)化生產(chǎn)（圖2b），對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行詳細(xì)研究表明了連有PPh3的陽離子型Ru-H配合物是真正的活性催化物種。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 期刊上（2024, 146, DOI: 10.1021/jacs.4c09794）。 圖2 α,β-不飽和γ-內(nèi)酰胺的不對稱還原首先，作者以無保護(hù)基的4-苯基-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮（1a）作為模板底物，對氫化反應(yīng)的催化體系著重進(jìn)行了考察，結(jié)果表明催化體系中PPh3的量對反應(yīng)活性及立體選擇性有很大的影響。作者還發(fā)現(xiàn)帶有不同N-保護(hù)基的底物均提供了良好的結(jié)果。其中p-甲氧基苯基N-保護(hù)基（PMP）提供了最佳結(jié)果，以>99%的轉(zhuǎn)化率和97%的ee獲得氫化產(chǎn)物（表1）。
在獲得最佳反應(yīng)條件后，作者對α,β-不飽和γ-內(nèi)酰胺1的底物適用性進(jìn)行了考察（圖3）。研究發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)具有很好的底物適用性，不管是芳香族底物還是脂肪族底物，均以最高達(dá)99%的收率及>99%的對映選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物。遺憾的是，該體系并不能很好的適用于α,β-不飽和δ-內(nèi)酰胺和α,β-不飽和四取代γ-內(nèi)酰胺。
進(jìn)一步地，他們發(fā)現(xiàn)該方法可以用于幾類藥物如咯利普蘭，α-2-腎上腺素受體拮抗劑和普瑞巴林的合成中（圖4）。特別需要指出的是，在較低催化劑用量（3000 S/C）下以>99%的收率和>99:1的非對映選擇性成功實(shí)現(xiàn)了150公斤級布瓦西坦關(guān)鍵中間體的不對稱催化合成。 為了深入理解反應(yīng)歷程，作者進(jìn)行了詳細(xì)的控制實(shí)驗(yàn)（圖5）。氘代實(shí)驗(yàn)表明產(chǎn)物β位上H原子的氫源是H2，且在氫化反應(yīng)中存在非常緩慢的轉(zhuǎn)移氫化過程。在對上述氘代實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)速率也進(jìn)行了測定后，作者發(fā)現(xiàn)催化循環(huán)中的決速步不在涉及H2的過程，而是在溶劑參與的質(zhì)子化步驟。為了探索PPh3在反應(yīng)中的作用，作者在不同反應(yīng)階段進(jìn)行了31P NMR分析，結(jié)果表明，配有PPh3的Ru-H物種可能是反應(yīng)中的活性催化物種。在對不同催化體系的休眠期研究中，作者發(fā)現(xiàn)RuPHOX-Ru催化反應(yīng)的初始休眠期是由于RuPHOX-Ru催化劑在氫化開始之前轉(zhuǎn)化為活性陽離子Ru-H物種的過程。 為了闡明反應(yīng)的發(fā)生過程，他們借助了DFT計(jì)算（圖6a），結(jié)果表明活性陽離子Ru-H物種的遷移插入應(yīng)該是立體控制步驟，氧雜-π-烯丙基-Ru絡(luò)合物的質(zhì)子化步驟是速率決定步驟，這也與KIE實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致。他們還使用EDA（能量分解分析）來分析立體控制步驟中TS-1R和TS-1S的次級相互作用（圖6b），結(jié)果表明PPh3和RuPHOX的叔丁基與底物的色散力具有一定穩(wěn)定過渡態(tài)的作用，從而有效地提高了反應(yīng)活性。 張萬斌教授課題組開發(fā)了一種高效的RuPHOX-Ru催化的α,β-不飽和γ-內(nèi)酰胺的不對稱氫化反應(yīng)，以優(yōu)秀的收率和對映選擇性（高達(dá)99%產(chǎn)率和99% ee）得到相應(yīng)的手性β-取代γ-內(nèi)酰胺。基于詳細(xì)的控制實(shí)驗(yàn)和計(jì)算研究，揭示了連有PPh3的陽離子Ru絡(luò)合物是活性催化物種，PPh3對高效催化行為至關(guān)重要。該方法為合成幾種手性藥物和生物活性分子的關(guān)鍵中間體提供了一條簡單實(shí)用的途徑，特別是和奧銳特藥業(yè)合作實(shí)現(xiàn)了150公斤級的不對稱催化工業(yè)化生產(chǎn)布瓦西坦。
Ru-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation ofα,β-Unsaturated γ-LactamsZhengdong Ding, Yicong Luo, Qianjia Yuan, Guangjie Wang, Zhenpeng Yu, Min Zhao, Delong Liu, and Wanbin Zhang*
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