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氮原子廣泛存在于活性分子和功能材料中。特別是在醫(yī)藥領(lǐng)域，美國FDA批準的小分子藥物中，超過80%的結(jié)構(gòu)中至少含有一個氮原子。其中，伯胺是一種特別重要的藥效官能團，其引入往往能極大的改變化合物的生理活性。2022年全球銷售額排名前200的小分子藥物中有20%以上至少含有一個伯胺基團，其中就包括fingolimod，lisdexamfetamine，sitagliptin，和pregabalin等重磅藥物（圖1A）。此外，伯胺也是一類重要化工合成中間體，可用于仲胺、叔胺、羥胺和含氮雜環(huán)化合物的高效合成。傳統(tǒng)的伯胺合成方法采用“預(yù)官能團化”策略。即首先在原料的目標位點引入一個特定的官能團，然后再將其轉(zhuǎn)化為伯胺（圖1B）。在大多情況下，每種前體的制備都需要多步合成，這大大降低了工藝的步驟效率和原子經(jīng)濟性。因此，發(fā)展伯胺化合物的簡單高效合成方法一直是化學家們的研究熱點。

碳氫鍵活化被認為是有機化學中的圣杯，將sp³-碳氫鍵直接高效轉(zhuǎn)化為伯胺無疑具有優(yōu)越的原子經(jīng)濟性及重要的應(yīng)用價值。目前，雖然化學家們已經(jīng)實現(xiàn)了從sp³-碳氫鍵合成具有保護基或取代基的胺類化合物的方法，但是還需進一步去除產(chǎn)物中的相應(yīng)保護基或取代基才能獲得伯胺。迄今為止，僅2018年諾貝爾化學獎獲得者Frances. H. Arnold教授基于細胞色素P450的非天然酶催化策略，首次實現(xiàn)了一類生物合成和化學合成中均未報道的sp³-碳氫鍵伯胺化反應(yīng)。雖然該酶促反應(yīng)條件綠色溫和，且針對特定底物實現(xiàn)了高選擇性，但是其方法仍存在不足，如不適用于復(fù)雜活性分子的伯胺化后修飾等（圖1C）。

圖1.伯胺化合物的合成

從上個世紀50年代起，通過模擬天然酶功能而開發(fā)的仿生催化劑極大地促進了合成化學的發(fā)展。自2013年起，基于對有機化學反應(yīng)策略和思路的模仿，F(xiàn)rances. H. Arnold教授開創(chuàng)性的通過酶定向進化策略，發(fā)展了一系列非天然酶催化反應(yīng)，極大的推動了生物催化領(lǐng)域的發(fā)展。從非天然酶催化這個新的領(lǐng)域中汲取靈感，有望為傳統(tǒng)的仿生催化領(lǐng)域帶來新的機遇。近日，受到酶促sp³-碳氫鍵伯胺化的非天然功能啟發(fā)，四川大學的賈知軍教授團隊和南方科技大學的余沛源教授團隊合作，開發(fā)了一種全新的鐵催化sp³-碳氫鍵伯胺化的方法。該方法反應(yīng)條件綠色溫和，以水為溶劑，空氣條件下即可進行。從簡單的各類烷烴到復(fù)雜的生物活性分子等各種底物，都可以通過該方法以優(yōu)異的產(chǎn)率和選擇性獲得相應(yīng)的伯胺化合物（圖2）。相關(guān)成果以“Iron-Catalyzed Primary Amination of C(sp³)?H Bonds”發(fā)表在《JACS》。

圖2.鐵催化的sp³-碳氫鍵伯胺化反應(yīng)

在已往的碳氫鍵胺化反應(yīng)研究中，利用非保護的金屬氮賓中間體實現(xiàn)了sp²-碳氫鍵的伯胺化反應(yīng)。因此，如何將伯胺化反應(yīng)的位點從sp²-碳氫鍵轉(zhuǎn)移到sp³-碳氫鍵充滿了挑戰(zhàn)性。本文作者在仔細研究了化學催化和酶催化體系后，推測金屬催化劑的配體和反應(yīng)溶劑可能會對非保護氮賓中間體的反應(yīng)活性產(chǎn)生較大影響，進而改變反應(yīng)途徑。為了驗證猜想，作者首先以4-氟乙苯為底物，在不同溶劑中使用一系列金屬卟啉類仿生催化劑進行了大量反應(yīng)篩選。結(jié)果顯示八氯酞菁鐵催化劑（Fe^IICl₈Pc）能夠在純水中以47%的分離收率獲得目標的sp³-碳氫鍵伯胺化產(chǎn)物。通過進一步條件優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)加入5%的1,4-dioxane作為助溶劑可將產(chǎn)率提高到68%。此外，由于催化劑在水溶液中的溶解性和分散性有限，作者進一步探索了各種催化劑的固載方法，以改善催化劑在水相中的分散性，提高催化效率。結(jié)果表明，使用硅膠固載可將產(chǎn)率進一步提高到76%。

在獲得了最優(yōu)的反應(yīng)條件后，作者對該方法的底物適用范圍進行了考察。各種官能團取代的底物均可兼容，sp³-碳氫鍵的類型可擴展至芐位，烯丙位，甚至是簡單的非活化烷烴，該方法展現(xiàn)出了廣泛的底物適用性（圖3A）。作者也進一步將該方法應(yīng)用于多種生物活性分子的伯胺化后修飾中。這些化合物包括環(huán)氧化酶（COX）抑制劑（3az 和 3ba）、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑（3bb）、萜類化合物（3bc）、維生素（3bd）、類固醇激素（3be）、和離子通道阻斷劑（3bg）等（圖 3B）。作者還將該方法應(yīng)用于藥物分子美金剛的克級合成（圖 3C），進一步證明了該方法的合成實用性。最后，作者通過一系列的機理實驗研究表明，該反應(yīng)發(fā)生sp³-碳氫鍵伯胺化的選擇性主要是由催化劑所決定的，且水對反應(yīng)活性的提升至關(guān)重要。此外，作者通過一系列自由基實驗和密度泛函理論（DFT）計算揭示了碳氫鍵活化的關(guān)鍵活性物種為質(zhì)子化的鐵氮賓中間體（Int1），該活性物種首先活化底物中的sp³-碳氫鍵，進而發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移生成碳自由基，隨后發(fā)生快速的自由基反彈生成伯胺產(chǎn)物（圖 3D）。

圖3.反應(yīng)底物范圍考察和機理研究

總之，作者基于非天然酶功能啟發(fā)的仿生催化理念，發(fā)展了一種新的鐵催化sp³-碳氫鍵伯胺化方法，解決了當前相應(yīng)酶促反應(yīng)的一些局限性，為伯胺化合物的綠色合成提供了新的手段。同時該工作也是化學方法學發(fā)展中化學到酶學再到化學螺旋式發(fā)展的體現(xiàn)。

文獻詳情：