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JACS | 上海藥物所開發(fā)蛋白質N端選擇性的可逆修飾新策略

來源:上海藥物所      2024-08-21
導讀:蛋白質的化學修飾通過模擬生物體內蛋白翻譯后修飾過程,極大地促進了人們對蛋白質結構和功能特性的理解和調控,包括對于蛋白質藥物的性質和功能的優(yōu)化和拓展,如聚乙二醇化的蛋白質藥物和抗體藥物偶聯物等。其中,蛋白的可逆修飾是通過對蛋白結構進行可控的籠化/脫籠過程實現其功能更精確的操縱,在可逆共價抑制劑的開發(fā)、抗體前藥的設計、蛋白化學合成及蛋白的功能獲得研究等多方面均有應用。

正文

上海藥物所黃蔚課題組長期從事多肽蛋白質藥物相關的研究,致力于發(fā)展新穎、實用的修飾新方法,助力多肽蛋白質藥物的開發(fā)(Angew. Chem. Int. Ed. 202463, e202401394; Nat. Commun. 202314, 7169; Angew. Chem. Int. Ed. 202261, e202204132; Angew. Chem. Int. Ed. 202059, 19940)。在前期工作基礎上,黃蔚課題組聯合黃河課題組基于鈀催化的肉桂基化反應在蛋白N端獨特的反應特性,首次發(fā)展了一種通用的蛋白N端可逆修飾策略,拓展了蛋白可逆修飾的化學空間,為相應的化學生物學研究和藥物設計提供了思路(圖1)。

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圖1. 蛋白質可逆修飾的化學策略

該研究中,研究人員發(fā)現在生理pH條件下鈀催化肉桂基化反應對于多肽Nα-NH2具有獨特的反應性,驗證了N20種天然氨基酸側鏈(除半胱氨酸外)在該體系中的兼容性,實現了對多種藥用肽、蛋白、納米抗體的結構修飾。同時,研究人員發(fā)現該方法對于曲妥珠單抗的N端修飾表現優(yōu)秀,優(yōu)于目前廣泛使用的基于吡啶甲醛的N端修飾方法,揭示出該方法在復雜蛋白底物改造中的潛力?;谛揎椇蟮那字閱慰梗芯咳藛T方便地制備了位點特異性的抗體藥物偶聯物和抗體熒光素偶聯物,并進行了相應的生物學表征(圖2)。

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圖2. 抗體N端選擇性修飾及抗體偶聯物的制備

進一步,研究人員發(fā)現,修飾后的肉桂基團在鈀催化劑和1,3-二甲基巴比妥酸的條件下可以被高效地脫除,釋放出原型多肽或蛋白分子,這一脫除過程同樣兼容N20種天然氨基酸?;谶@一可逆的修飾過程,研究人員實現了對于抗體親和力的調控和細胞裂解液中蛋白的無痕富集,為相應的抗體前藥的設計和蛋白組學研究提供了參考(圖3)。

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圖3. 蛋白N端可逆修飾及其應用

這一成果近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上,文章的第一作者是國科大杭高院博士畢業(yè)生林曾和上海藥物所助理研究員劉博(現為芝加哥大學博士后),通訊作者為上海藥物所黃蔚研究員、黃河研究員、劉博博士。本研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家杰出青年科學基金、國家自然科學基金、上海市“揚帆計劃”、中國科學院特別研究助理項目、中國博士后科學基金、杭州創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領導團隊項目及臨港實驗室等項目的基金支持。

文獻詳情:

Controlled Reversible N?Terminal Modification of Peptides and Proteins
Zeng Lin,Bo Liu,*, Mengru Lu, Yongqin Wang, Xuelian Ren, Zhaoxi Liu, Caili Luo, Wei Shi, Xiangman Zou, Xiaohan Song, Feng Tang, He Huang,* and Wei Huang*
J. Am. Chem. Soc. 2024
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c04894

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