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大環(huán)內(nèi)酯類海洋天然產(chǎn)物callyspongiolide是2014年從印尼海域的海綿中分離得到的。該分子具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)：包括帶有氨基甲酸酯取代基的14元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)、一個(gè)獨(dú)特的共軛烯-炔-烯長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)和一個(gè)2-溴-3-羥基苯環(huán)結(jié)構(gòu)。Callyspongiolide分子含有6個(gè)手性中心，分離文獻(xiàn)中只鑒定了其中大環(huán)內(nèi)酯上的5個(gè)手性中心的相對(duì)立體化學(xué)，而C21-位的立體化學(xué)構(gòu)型未能確定。生物活性研究表明Callyspongiolide對(duì)人類細(xì)胞Jurkat J16 T 和Ramos B lymphocytes具有納摩級(jí)抑制活性（IC50分別為70 和 60 nM）。

新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)和顯著的生物活性使得callyspongiolide成為了理想的目標(biāo)分子，葉濤、許正雙課題組對(duì)其進(jìn)行了如圖1所示的逆合成分析：從共軛的烯-炔-烯長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)出斷開，可以通過Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行連接，逆推至化合物2和3，對(duì)于化合物3，可以由Kiyooka Aldol反應(yīng)得到，并控制C21-位立體化學(xué)。而化合物2從內(nèi)酯處切斷，可以由經(jīng)典的Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)合成，其中的兩個(gè)雙鍵分別由Julia?Kocienski烯化得到E式雙鍵、改良的HWE得到Z式雙鍵。

從已知手性醇化合物8出發(fā)，經(jīng)Krische 烯丙基化，可由催化劑控制以90%的產(chǎn)率和大于95%的dr值得到化合物11，接著經(jīng)由保護(hù)基變換，端烯的硼氫化氧化得到一級(jí)醇，氧化得到羧酸后引入手性輔基，這樣可以立體選擇性地在羰基α-位引入甲基，最后還原脫掉輔基得到關(guān)鍵中間體6。

從手性醛化合物9出發(fā)，經(jīng)炔基化反應(yīng)后，將端炔經(jīng)鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為帶有E式雙鍵的烯基碘化合物16。之后脫去TBS保護(hù)基，和硫酚化合物反應(yīng)得到硫醚18，氧化后得到砜化合物7，為Julia?Kocienski烯化做好準(zhǔn)備。

化合物6氧化后和砜化合物7發(fā)生Julia?Kocienski烯化，以E/Z=6:1主要得到E式雙鍵，之后將另一一級(jí)羥基氧化后和三氟乙醇的磷酸酯化合物22發(fā)生HWE反應(yīng)得到Z式雙鍵，脫去PMB保護(hù)并皂化反應(yīng)后得到醇酸化合物4，在2,4,6-三氯苯甲酰氯、三乙胺、DMAP作用下發(fā)生Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化，關(guān)上十四元內(nèi)酯環(huán)得到化合物2。

另一方面，從芳香醛化合物5出發(fā)，經(jīng)由Kiyooka Aldol反應(yīng)得到化合物26，保護(hù)羥基并還原酯基到一級(jí)醇，氧化得到醛再經(jīng)Takai反應(yīng)得到含有E式雙鍵的烯基碘化合物28，Sonogashira交叉偶聯(lián)并保護(hù)酚羥基得到重要中間體3。

大環(huán)內(nèi)酯化合物2和重要中間體3經(jīng)由Sonogashira交叉偶聯(lián)得到化合物29，將二級(jí)羥基轉(zhuǎn)化為胺基甲酸酯，最后脫去TBS和TES保護(hù)基得到化合物1a。

與此同時(shí)，化合物2、化合物3及它們的對(duì)映異構(gòu)體兩兩組合，共得到1a，1b，1c，1d四個(gè)化合物，通過旋光值的比對(duì)，可以確定化合物1c才是真正的天然產(chǎn)物。而通過生物活性測(cè)試，可以發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯上的手性在生物活性上起主要作用。

總結(jié)：葉濤、許正雙課題組設(shè)計(jì)了一條高效、簡(jiǎn)潔的合成路線，以Krische 烯丙基化、Kiyooka Aldol、Julia?Kocienski烯化、HWE、Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化和Sonogashira交叉偶聯(lián)等反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，完成了天然產(chǎn)物callysopongiolide及其3個(gè)異構(gòu)體的合成，并確定了其絕對(duì)立體化學(xué)，并進(jìn)行了相關(guān)生物活性的研究。而通過生物活性測(cè)試，可以發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯上的手性在生物活性上起主要作用。這一工作對(duì)于其它大環(huán)內(nèi)酯類天然產(chǎn)物的合成以及相關(guān)生物活性的研究具有重要意義。