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傳統(tǒng)的去消旋化策略通常需要加入額外當量的氧化劑或者還原劑，極大地破壞了其本身具有的合成優(yōu)越性。近年來，隨著光化學的快速發(fā)展，化學家逐漸認識到由光能轉(zhuǎn)化為化學能以及其不同勢能面的反應途徑可以突破上述挑戰(zhàn)，也因此發(fā)展了系列高效的光化學去消旋化策略。河南師范大學江智勇教授課題組一直致力于不對稱光催化反應的研究，近年來，利用光氧化還原中性去消旋化反應模式，高對映選擇性地將多類型線性/環(huán)狀消旋α-氨基酯及其它類似物轉(zhuǎn)化為單一構(gòu)型的產(chǎn)物（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202211241）；實現(xiàn)了軸手性2-氮雜芳烴功能化喹唑啉酮的高效合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63， e202411236， 河南師范大學江智勇課題組Angew：通過光氧化還原催化去消旋化實現(xiàn)軸手性N-芳基喹唑啉酮的模塊化合成）。

最近，該團隊在光化學去消旋化反應研究中取得了新進展：通過[2+2]光可逆環(huán)化反應，并利用手性催化劑對映選擇性控制光環(huán)裂解，實現(xiàn)從頭去消旋化合成對映體富集的環(huán)丁烷，兩個C(sp³)-C(sp³) 鍵的同時形成和解離使得三個立體中心的中間體能夠有效實現(xiàn)去消旋化，涉及全碳季碳和相鄰季碳手性中心，為實現(xiàn)不對稱光化學反應（特別是涉及高活性自由基的反應）的精確對映體控制提供了一種新的策略，提供了一種更具有原子和步驟經(jīng)濟性的光化學去消旋化模式。這一研究成果發(fā)表J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接: https://doi.org/10.1021/jacs.4c08290。該論文的第一作者為河南師范大學化學化工學院2023屆碩士畢業(yè)生王家豪，江智勇教授為通訊作者。

已經(jīng)發(fā)展的幾種光化學去消旋化模式，由于在構(gòu)建外消旋分子的過程中采用了不可逆的方法，需要利用原料化學品制備外消旋底物（圖1, A），在原子和步驟經(jīng)濟性方面限制了去消旋化的實用性?；诖?，作者提出了這樣一種設(shè)想，利用簡單外消旋底物經(jīng)歷可逆的光化學反應歷程，直接產(chǎn)生對映體富集的化合物，實現(xiàn)從頭去消旋化合成，其中傳統(tǒng)的手性催化劑可能無法為產(chǎn)物形成提供有效的對映體控制（k_R ≈ k_S），該方法的成功依賴于手性催化劑在通過可逆光化學反應回收起始原料的過程中充分區(qū)分產(chǎn)物的兩種對映體的能力（k_-R >> k_-S）（圖1, B）。

圖1. 光化學去消旋化的背景及反應設(shè)計（圖片來源：JACS）

與相應的環(huán)加成相比，環(huán)裂解通常需要更高的能量（圖1, C），作者設(shè)想是否可以通過使用合適的手性催化劑與環(huán)丁烷相互作用來誘導紅移吸收，降低其激發(fā)能量，增強光環(huán)裂解（圖 1, D）。手性催化劑與環(huán)丁烷作用后會產(chǎn)生兩種具有不同激發(fā)能的中間體（即 *Cat???P_R 和 *Cat-P_S），這種結(jié)合時的熱力學差異以及相互作用后光環(huán)裂解的動力學差異，從而使外消旋環(huán)丁烷高產(chǎn)率的富集單一對映體，在不外加光催化劑的情況下，利用光敏化的手性催化劑能夠使這一策略具有更高的經(jīng)濟性。

圖2. 反應條件篩選（圖片來源：JACS）

首先，作者選擇吲哚衍生物1a和2-乙烯基吡啶2a作為模版底物，通過大量的條件篩選發(fā)現(xiàn)，使用催化劑C7，在-60 ℃的氬氣條件下，二氯甲烷作為反應溶劑，反應12小時可以得到產(chǎn)率為68%，ee值為98%的對映體富集產(chǎn)物3a（圖2，entry 1）；篩選不同的手性磷酸結(jié)果表明，催化劑的酸性和取代基對于反應的對映選擇性有著直接影響，芘基取代的手性磷酸優(yōu)于其它稠環(huán)芳烴。值得一提的是，反應對于空氣并不敏感，產(chǎn)率與模板條件幾乎一致，對映選擇性略有下降（94% ee, 圖2, entry12）, 不外加光源的控制實驗證明了光子對于開環(huán)裂解的必要性（圖2, entry13）。

圖3. 從頭去消旋化合成環(huán)丁烷3（圖片來源：JACS）

在優(yōu)化的反應條件下，作者研究了具有不同2位取代基的各類3-羰基取代吲哚與不同的乙烯基氮雜芳烴的轉(zhuǎn)化（圖 3）。產(chǎn)物3a-zk的產(chǎn)率為38%至>99%，ee值為82%至>99%，dr值為4:1至>19:1，吲哚的N原子可以引入多種保護基團 (3a-f)，苯環(huán)各取代位置兼容吸電子和給電子官能團以及替代為雜芳環(huán)和一系列烷基酮，均能保持高對映選擇性；測試了各種2-乙烯基氮雜芳烴，包括吡啶環(huán)上具有不同取代基的吡啶衍生物 (3zd-zi)、苯并惡唑衍生物 (3zj)和噻唑衍生物 (3zk)，顯示出良好的耐受性。

圖4. 從頭去消旋化合成對環(huán)丁烷3的應用探索（圖片來源：JACS）

鑒于高產(chǎn)率、高對映選擇性和非對映選擇性的結(jié)果并且同時形成三個立體中心，以及能夠兼容各類型底物，作者深入探究這種去消旋化策略的合成價值。首先，利用該手性磷酸的可回收特性，將反應規(guī)格放大至毫摩爾級，在1a的用量保持在所用C7的十倍的情況下，催化劑循環(huán)使用5次，仍可以得到令人滿意的實驗結(jié)果；克級制備成功一鍋合成了產(chǎn)物3a (1.25g)，ee值為91%（圖4, B）。在空氣條件下進行的反應對于工業(yè)生產(chǎn)尤為重要，鑒于之前的控制實驗結(jié)果，作者探索了在空氣條件下的從頭去消旋化合成，如圖4C所示，以57％至96％的產(chǎn)率合成了一系列代表性的環(huán)丁烷 (3)，ee值為87%至98%，dr為4:1至>19:1。

圖 5. 2,3-二氫苯并[b]噻吩基吡啶官能化環(huán)丁烷5的從頭去消旋化合成

（圖片來源：JACS）

作者還研究了從相應的苯并噻吩 (4) 和乙烯基氮雜芳烴 (2) 進行從頭去消旋化合成的可行性 （圖 5）。發(fā)現(xiàn)底物范圍很廣，兼容各種苯基酮 (5a-p) 和雜芳基酮 (5q)以及其他烷基 (5s-t)的苯并噻吩；一系列乙烯基吡啶可以得到產(chǎn)物 (5u-z)，產(chǎn)率從 45%到73%不等，ee值在87%到98%之間，非對映選擇性中等到良好。

圖6. 環(huán)丁烷的直接去消旋化（圖片來源：JACS）

為了進一步證明從兩個不同的物種合成對映體富集的環(huán)丁烷應該通過從頭去消旋化的策略合成，如圖6所示，作者合成了外消旋環(huán)丁烷(±)-3和(±)-5，并對這些分子進行了直接去消旋化，在既定的反應條件下，可以獲得多種具有代表性的環(huán)丁烷，并且具有高產(chǎn)率、ee值和dr值?？赡苡捎诠猸h(huán)裂解的反應速率高于光環(huán)加成，大多數(shù)這些化合物的產(chǎn)率略低于從頭合成中獲得的結(jié)果，幾種環(huán)丁烷（例如 3zl-zr）無法通過從頭去消旋化合成來獲得，這也證明了這種直接去消旋化方法的重要性。

圖7. 機理探究（圖片來源：JACS）

為了探究反應機理，作者進行了一系列控制實驗和光譜測試。首先反應結(jié)果大多數(shù)情況下產(chǎn)率都在50%以上，可以證明反應的對映選擇性富集是由于去消旋化的歷程而不是動力學拆分，如圖7A所示，3a的三個立體中心成功反轉(zhuǎn)也再次證明了這一點。通過三個途徑的ee與反應時間之間的關(guān)系（圖7, B），發(fā)現(xiàn)從頭去消旋化合成反應10分鐘以8%的產(chǎn)率獲得3a，ee值僅為3%，隨后ee值迅速增加并趨于穩(wěn)定，這種關(guān)系與對于外消旋(±)-3a 的直接去外消旋化趨勢類似（圖7B，path B），因此，在手性磷酸 C7 存在下，1a和2a的[2+2]光環(huán)加成不能直接產(chǎn)生高度對映體富集的產(chǎn)物3a，可能是因為不可避免的外消旋背景反應性極高。通過控制實驗圖7C所示，不難發(fā)現(xiàn)，與手性催化劑具有匹配構(gòu)型的環(huán)丁烷對映體更容易發(fā)生[2+2]光環(huán)裂解；通過觀察紫外可見吸收光譜（圖7D），手性催化劑C7由于含有芘基團，對于所使用光源的光子吸收能力強（紫線），更重要的是它會使ent-3a（深棕色線）比3a（青色線）發(fā)生更顯著的紅移。作者認為環(huán)丁烷與手性催化劑形成的兩種復合物導致其中一種激發(fā)能較低，這基于兩種構(gòu)型的環(huán)丁烷與C7締合時的熱力學差異；通過氧化還原電位的測定以及Stern?Volmer實驗證明手性催化劑C7中激發(fā)態(tài)的芘基團可以被3a氧化，但是這種電子轉(zhuǎn)移并不是光環(huán)裂解的原因，因為已經(jīng)證明了反應可以有氧條件下進行，氧氣要比3a更容易被還原，并且3zm的電位和Stern-Volmer 實驗證明了兩者之間在不利于電子轉(zhuǎn)移的情況下，仍舊可以實現(xiàn)去消旋化反應，以上探究結(jié)果所指向的機理與作者在圖1D中所設(shè)計的一致。