近年來，NHC催化的自由基反應(yīng)取得了顯著進展，該研究團隊一直致力于NHC有機小分子催化的自由基反應(yīng)研究（Nat. Catal. 2024, doi: 10.1038/s41929-024-01194-5; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207824; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1863-1870; Chem. Sci. 2022, 13, 2584-2590; ACS Catal. 2024, 14, 3181-3190.）。盡管NHC催化的自由基反應(yīng)與氫原子遷移（HAT）策略的結(jié)合，已經(jīng)成為開發(fā)具有挑戰(zhàn)性化學(xué)反應(yīng)的有力工具。然而除氫原子外，目前尚無關(guān)于NHC催化介導(dǎo)的其他雜原子基團遷移的報道。本項研究通過新開發(fā)的具有缺電子離去基團的β-硼酸酯底物，經(jīng)“單電子還原策略”生成關(guān)鍵的β-硼自由基中間體，隨后通過1, 2-硼遷移、自由基偶聯(lián)生成一系列β-?；鸹?。該催化策略同樣適用于藥物分子和活性產(chǎn)物的后期修飾。通過一系列機理實驗和密度泛函理論（DFT）計算，研究了反應(yīng)的初步機理。

該團隊首先以對溴苯甲醛1a和β-硼基-N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）酯2為模型底物，通過條件篩選結(jié)果表明：以1a和TCNHPI酯2b為底物，PC1為光催化劑，N1為氮雜環(huán)卡賓催化劑，Cs₂CO₃為堿，二氯甲烷/四氫呋喃（4:1）為溶劑，能夠以73%的產(chǎn)率得到1, 2-硼遷移酰基化產(chǎn)物3a。

Table 1. Optimization studies.

在最優(yōu)條件下，作者對反應(yīng)的普適性進行了考察。對于醛類底物，帶有吸電子或供電子取代基的對位和間位苯甲醛都能與該催化體系兼容；鄰位取代的苯甲醛反應(yīng)也能順利進行；雙取代芳醛、稠環(huán)芳醛和各種雜芳香醛同樣適用該催化體系。以脂肪醛為底物時，反應(yīng)也能順利進行。對于β-硼基TCNHPI酯類底物，芳環(huán)的對位、間位或鄰位引入富電子或缺電子取代基時，該催化體系均能兼容；非芐基的TCNHPI酯底物也能順利參與反應(yīng)。其他硼源（如：Bhex、Bnep、Boct）作為1, 2-硼遷移的基團時，同樣能夠得到目標(biāo)產(chǎn)物。

該催化體系反應(yīng)條件溫和，可用于多種藥物骨架和生物活性分子的后期官能化。例如，非甾體類抗炎藥二氟尼柳（Diflunisal）、托麥汀（Tolmetin）和萘普生（Naproxen）、降脂類藥物環(huán)丙貝特（Ciprofibrate）、以及生物活性分子香葉醇（Geraniol）、紫檀芪（Pterostilbene）、姜酮（Zingerone）等。

隨后，通過放大反應(yīng)和對硼遷移酰化產(chǎn)物的進一步轉(zhuǎn)化，成功實現(xiàn)了含硼化合物向各種官能團的衍生化（如偶聯(lián)、乙烯基化、氧化、氟硼酸鉀等），進一步證明了有機硼化合物的有用性。此外，作者利用課題組自主設(shè)計合成的手性噻唑鎓NHC催化劑N6，對反應(yīng)的不對稱控制進行了初步探索，反應(yīng)能以中等的對映選擇性得到1, 2-硼遷移?；a(chǎn)物3a。

為了闡明該1, 2-硼遷移?；姆磻?yīng)機理，作者進行了詳細的機理實驗研究。首先，通過控制實驗發(fā)現(xiàn)，在不使用NHC催化劑的情況下，無目標(biāo)產(chǎn)物生成。在室溫且沒有光催化劑和光照的條件下，無論是以2a還是2b為底物，都無法生成目標(biāo)產(chǎn)物。在50°C且沒有光催化劑和光照的條件下，以2a為底物時沒有產(chǎn)生任何產(chǎn)物，但以2b為底物時生成了目標(biāo)產(chǎn)物3a，產(chǎn)率為40%。通過紫外-可見吸收光譜實驗，證實光催化過程是由光催化劑的激發(fā)引發(fā)的。熒光淬滅實驗表明，激發(fā)態(tài)的PC1很容易被活性酯2b淬滅。通過開關(guān)燈實驗以及量子產(chǎn)率的測定，顯示該反應(yīng)是催化自由基過程。此外，作者測定了2b的還原電位，表明激發(fā)態(tài)光催化劑與活性酯2b之間的單電子轉(zhuǎn)移是可行的。

為了更深入地理解該催化策略的機理，作者進一步通過密度泛函理論（DFT）計算，研究了各反應(yīng)路徑的能量，為光促進的NHC催化的自由基誘導(dǎo)的1, 2-硼遷移?；瘷C理提供了可靠的依據(jù)。在此基礎(chǔ)上，作者提出了合理的反應(yīng)途徑：首先，光催化劑在光照條件下被激發(fā)，隨后被活性酯淬滅，發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，生成烷基自由基IV和相應(yīng)的光催化劑Ir(IV)。接下來，烷基自由基IV通過1, 2-硼遷移，轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的自由基V。同時，在堿性條件下，醛與卡賓催化劑I縮合形成去質(zhì)子化的Breslow中間體II。富電子的Breslow中間體II與光催化劑Ir(IV)發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，再生Ir(III)光催化劑，并生成Breslow中間體衍生的酮自由基物種III。另一種可能的途徑是，加熱條件可以促進Breslow中間體II和活性酯2之間的直接單電子轉(zhuǎn)移，生成烷基自由基IV，然后轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的自由基V和酮自由基物種III。酮自由基物種III和自由基V之間發(fā)生自由基-自由基交叉偶聯(lián)。最后，釋放催化劑完成催化循環(huán)，同時生成目標(biāo)產(chǎn)物3。