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圖1展示了研究背景、歷史方法以及新的異頭酰胺基鹵化試劑的設計與應用。圖1a展示了氯和溴原子在藥物發(fā)現(xiàn)中的重要性，強調(diào)了它們在最終藥物分子中的關鍵作用以及引入這些鹵素對化合物效力的顯著提升（例如，先導結構1和2的效力通過引入氯和溴原子分別提高了幾個數(shù)量級）。此外，還指出了在復雜環(huán)境下進行親電芳香鹵化的挑戰(zhàn)，特別是簡單三唑如伏立康唑（3）中的鹵化。化學加——科學家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

圖1b總結了歷史上增強親電鹵化反應性的策略。上半部分展示了一些選定的鹵化試劑，如N-鹵代丁二酰亞胺（NXS）、1,3-二鹵-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲（DXDMH）和三鹵異氰尿酸（TXCA）。下半部分則展示了常用的Lewis酸（LA）、Br?nsted酸、Lewis堿（LB）和氫鍵（HB）激活模式，表明了這些添加劑在激活已知試劑中的重要作用。圖1c介紹了異頭酰胺作為亞硝酰陽離子前體的廣泛應用，并提出了利用這種結構設計強力鹵化試劑的概念。通過利用異頭酰胺中具有金字塔形氮的能量，這些試劑可以提供顯著的反應性提升。

圖1d展示了本研究的核心成果，即基于異頭酰胺的鹵化試劑6和7的合成及其應用。這些試劑通過實用且可擴展的方法制備，并在（雜）芳烴的氯化和溴化反應中展示了優(yōu)越的性能。具體而言，圖中提到NXS、DXDMH和TXCA作為參考試劑，以及其他添加劑如三氟乙酸（TFA）、六氟異丙醇（HFIP）和二甲基亞砜（DMSO）的作用。此外，實驗結果表明這些新型鹵化試劑在批量和流動化學設置中都具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和反應效率。

在圖3中，作者首先探索了異頭酰胺試劑在除了親電芳香取代反應之外的其他反應模式中的應用。結果表明，在α-溴化反應中，使用異頭酰胺試劑進行反應能夠實現(xiàn)更高的產(chǎn)率和選擇性。例如，對于（雜）芳香族甲酮的溴化反應，觀察到了普遍的單溴化產(chǎn)物的優(yōu)越選擇性。此外，在環(huán)狀N-磺酰亞胺的酸性甲基基團的溴化反應中，與已知方法相比，使用異頭酰胺試劑可以獲得更高的收率。類似地，在烯丙基溴化反應中，相對于標準條件，也觀察到了改進的產(chǎn)率。此外，作者還在流動化學中測試了試劑的應用，結果顯示試劑可以在大規(guī)模反應中實現(xiàn)高產(chǎn)率和高選擇性。

圖4. 基于DFT計算的機理研究

圖片來源：Nat. Chem.