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喹啉及其衍生物是醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、材料和天然產(chǎn)物分子中最重要的結(jié)構(gòu)之一，例如孟魯司特、加利匹寧、庫司帕林等（圖1，A）。甲基氮雜芳烴C(sp³)–H鍵的官能化是構(gòu)建高附加值雜芳香族化合物的一種簡單方便的方法（圖1，B）。盡管已有一些報道發(fā)展了貴金屬、非貴金屬催化的醇對甲基氮雜芳烴的烯基化或烷基化反應(yīng)，但利用豐產(chǎn)金屬催化同時構(gòu)建C–C單鍵和雙鍵產(chǎn)物，并通過反應(yīng)條件控制化學(xué)選擇性、實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)產(chǎn)物的選擇性合成仍然有待發(fā)展。

唐從輝課題組致力于豐產(chǎn)金屬催化的均相、多相（單原子、納米）催化體系開發(fā)（近期代表性工作：J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 11801–11810; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 2769–2778; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4142–4149; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202314708; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202314364; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303433）。在此， 基于其最近開發(fā)的以鈷為中心的N,N-雙齒配體配合物，他們實(shí)現(xiàn)了甲基氮雜芳烴C(sp³)–H鍵與醇偶聯(lián)，化學(xué)選擇性地獲得烯基化或烷基化產(chǎn)物的過程（圖1，C）。

圖1：通過C(sp³)–H鍵功能化化學(xué)選擇性合成喹啉衍生物（來源：Journal of Catalysis）

作者首先選用2-甲基喹啉1a、苯甲醇2a作為起始原料，通過調(diào)整催化劑、堿、溶劑、濃度、溫度等條件篩選確定了烯基化和烷基化的反應(yīng)條件（表1）。作為對這一假設(shè)的初步嘗試，作者研究了在鈷催化劑（[Cp*Co(tBuPPH)I]⁺I^-）的作用下，在140 ^oC的甲苯中以2-甲基喹啉（1a）和芐醇（2a）為底物進(jìn)行反應(yīng)，只得到了烯化產(chǎn)物3a（表1，條目1）。通過對堿的篩選，發(fā)現(xiàn)氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀都能促進(jìn)3a的生成。其他溶劑，如二甲基亞砜和對二甲苯，對這一轉(zhuǎn)化有不利影響（條目5-6）。此外，濃度、反應(yīng)氣氛和溫度對性能也至關(guān)重要（條目8-10）。增加堿的用量可以催化3a和5a的形成，且轉(zhuǎn)化效率相似（條目11）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，5a/3a的比例可以通過改變芐醇和t-BuOK的用量來調(diào)節(jié)（條目12–13），獲得5a的最佳條件是3.0當(dāng)量的t-BuOK和5.0當(dāng)量的2a，5a:3a 的比例為10:1（條目14）。

表1：反應(yīng)條件篩選（來源：Journal of Catalysis）

在確定了最優(yōu)反應(yīng)條件后，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，對該策略底物普適性進(jìn)行探索（圖2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：該策略具有良好的底物適用范圍，綜合來看，無論是烯基化還是烷基化底物，吸電子基團(tuán)和供電子基團(tuán)均可很好地兼容，以良好至較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物，產(chǎn)物均具有優(yōu)異的化學(xué)選擇性。另外，雜環(huán)類底物也可很好兼容，以中等至良好的產(chǎn)率、優(yōu)異的化學(xué)選擇性得到目標(biāo)化合物。

圖2：底物范圍（來源：Journal of Catalysis）

為了證明當(dāng)前方法的合成實(shí)用性，我們嘗試將獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步衍生化，并展示這種方法在合成天然存在的生物堿方面的潛力（圖 3）。令人滿意的是，化合物3q在鎳催化下發(fā)生了轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)，使N-雜環(huán)和C=C雙鍵都發(fā)生了還原反應(yīng)，從而得到了7a，收率為87%；隨后用MeI順利進(jìn)行了N-甲基化反應(yīng)，生成了加利平堿7b，收率為81%。同樣，通過兩個步驟還得到了另一種鎮(zhèn)痛化合物Cuspareine 8b，這表明烯基化或烷基化產(chǎn)物均可用于進(jìn)一步的應(yīng)用合成。

圖3：合成應(yīng)用（來源：Journal of Catalysis）

根據(jù)機(jī)理實(shí)驗(yàn)和相關(guān)文獻(xiàn)，作者提出了可能的機(jī)理（圖 4）。首先，催化劑[Cp*Co(tBuPPH)I]⁺I^- 經(jīng)過堿處理，得到失去HI的催化活性物種[Cp*Co(tBuPP)I]。隨后，醇2a經(jīng)歷內(nèi)球機(jī)制發(fā)生無受體脫氫反應(yīng)生成醛2a'，氫以[Co–H]的形式儲存在金屬配合物中。隨后，在鈷催化劑存在下，醛與1a發(fā)生縮合反應(yīng)，生成偶聯(lián)產(chǎn)物3a。如機(jī)理研究所示，鈷催化劑在另一個醇分子的幫助下釋放出分子氫，并再生出[Cp*Co(tBuPP)I]，而[Co–H]物種則進(jìn)一步通過借氫途徑促進(jìn)5a的形成。

圖4：可能的反應(yīng)路徑（來源：Journal of Catalysis）