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動物研究結(jié)果表明，TRPV4 拮抗劑在水腫、疼痛、胃腸道疾病和肺部疾病（如咳嗽、支氣管收縮、肺動脈高壓和急性肺損傷）方面具有治療潛力。因此，開發(fā)TRPV4的拮抗劑具有較大的臨床價(jià)值。目前有多家國際知名制藥企業(yè)如：Bayer, GSK都在積極地針對TRPV4開發(fā)小分子候選藥物，并且推進(jìn)到人體臨床試驗(yàn)一期、二期。然而截止目前，人們對于TRPV4拮抗機(jī)制的分子機(jī)制仍然知之甚少。在該研究中，雷曉光團(tuán)隊(duì)解析了人源TRPV4與兩種高親和力拮抗劑復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，揭示了TRPV4的詳細(xì)結(jié)合口袋和調(diào)節(jié)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)兩種拮抗劑均與電壓感應(yīng)樣結(jié)構(gòu)域（VSLD）結(jié)合，并穩(wěn)定通道處于閉合狀態(tài)。需要特別指出的是，這兩種拮抗劑使TRPV4明顯從四重對稱過渡到二重對稱，而其中拮抗劑A1的結(jié)合使得TRPV4發(fā)生了較大的擠壓變形，此現(xiàn)象在其他TRPV家族成員中有報(bào)道，但在TRPV4中是首次被發(fā)現(xiàn)。并且團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)拮抗劑A2與傳統(tǒng)的VSLD口袋不同，相對于A1，其結(jié)合位置明顯靠近蛋白外側(cè)，被稱為VSLD的擴(kuò)展口袋。結(jié)合電生理實(shí)驗(yàn)和分子動力學(xué)模擬結(jié)果，該研究提供了關(guān)于小分子拮抗劑調(diào)節(jié)TRPV4的關(guān)鍵機(jī)制見解，有助于未來針對TRPV4的創(chuàng)新藥物開發(fā)。該工作是雷曉光教授課題組前期發(fā)表的同家族離子通道蛋白TRPV3工作之后（Nature Chemical Biology 2023, 19, 81-90），在靶向離子通道蛋白的結(jié)構(gòu)藥理學(xué)和新藥開發(fā)方向上做出的又一重要科研成果。該工作以“Structural Pharmacology of TRPV4 Antagonists”為題發(fā)表在國際期刊 Advanced Science 上(DOI: 10.1002/advs.202401583)。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202401583