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圖片來源：Science

氮季銨化是一種極性成鍵反應(yīng)，起源于19世紀(jì)，是有機(jī)合成中C-N鍵形成的最早例子之一（圖1A）。一種簡單且可預(yù)測的方法來形成類似于經(jīng)典N季銨化的四取代C，這將是一種有吸引力的轉(zhuǎn)化。之前的研究已經(jīng)證明了如何利用自由基方法將烯烴與其他烯烴或烷基/芳基鹵化物交叉偶聯(lián)。在許多情況下，季C合成可以通過此類方法實(shí)現(xiàn)。兩種不同氧化還原活性酯之間的交叉偶聯(lián)也已被報(bào)道，但通常不適用于季C合成。在這里，作者展示了單一催化劑如何利用普遍存在的化學(xué)原料：烯烴和羧酸來介導(dǎo)C的區(qū)域選擇性季碳化（圖1B）。在簡單還原劑存在下，廉價(jià)的鐵基催化劑可以通過類似的機(jī)制途徑以化學(xué)選擇性方式有效地實(shí)現(xiàn)這種強(qiáng)大的轉(zhuǎn)化，具有廣泛的底物范圍。特別值得注意的是，單一催化劑既可以激活不同的官能團(tuán)[氧化還原活性酯（RAE）和烯烴]，又可以介導(dǎo)它們之間的鍵形成。圖1C展示了這種反應(yīng)的威力，其中看似微不足道的結(jié)構(gòu)(4)的10步合成可以通過偶聯(lián)含有一級對甲苯磺酸酯的RAE被截?cái)酁橐徊健?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">3與RAE 1或烯烴2的反應(yīng)具有高化學(xué)選擇性，產(chǎn)率分別為47%和 42%。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會。

圖2. 反應(yīng)設(shè)計(jì)及優(yōu)化

圖1B中概述的機(jī)制框架受到圖2A中的關(guān)鍵文獻(xiàn)先例的啟發(fā)。Hirobe等人的開創(chuàng)性研究表明，可以使用鐵卟啉實(shí)現(xiàn)Drago-Mukaiyama型烯烴水合。事實(shí)上，Setsune等人的開創(chuàng)性研究確定了1-烯烴暴露于氯化鐵[Fe(TPP)Cl]和NaBH₄ 時(shí)形成的仲烷基鐵卟啉。Fe-H的形成和金屬氫化物氫原子轉(zhuǎn)移(MHAT)解釋了支鏈選擇性加氫金屬化。Shenvi 等人最近使用這種鐵配合物與硅烷一起催化溴化芐和烯烴之間的C-C鍵形成，通過雙分子均解取代(S_H2)反應(yīng)形成季碳中心。Baran小組展示了RAE和各種芳基有機(jī)金屬試劑的Fe催化脫羧Negishi偶聯(lián)。鑒于這些結(jié)果，RAE可能通過催化循環(huán)季銨化自由基，其中Fe(II)卟啉形成并捕獲由烯烴或其他RAE生成的開殼C中間體，這似乎是合理的。這兩個(gè)相關(guān)的催化循環(huán)將依賴于整體還原條件（Zn或硅烷）來產(chǎn)生Fe(II)池，這些Fe(II)可能會裂解N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯以產(chǎn)生伯自由基和/或叔自由基。由于叔烷基鐵絡(luò)合物在高于0 °C時(shí)不穩(wěn)定，因此優(yōu)選捕獲伯自由基，從而使其能夠在假定的 S_H2反應(yīng)中被叔自由基攔截。同樣的叔自由基可以由烯烴和氫化鐵形成，氫化鐵可以通過MHAT或析氫反應(yīng)(HER)再生 Fe(II)。與許多MHAT反應(yīng)相反，該催化循環(huán)不需要外源氧化劑的周轉(zhuǎn)；RAE配偶體會將Fe(II)重新氧化為(III)。 
圖1B總結(jié)了該計(jì)劃的實(shí)現(xiàn)，使用RAE 5與烯烴7或RAE 8生成相同的產(chǎn)物6。每個(gè)反應(yīng)都需要簡單且相似的條件：Fe(TPP)Cl絡(luò)合物、堿、還原劑和1,2-二氯乙烷(DCE)/丙酮溶劑混合物。事實(shí)證明，堿的選擇至關(guān)重要，其中CsOAc 是最佳堿。對反應(yīng)混合物進(jìn)行簡單脫氣（Ar或N₂鼓泡）后觀察到產(chǎn)率增加。排除丙酮會導(dǎo)致產(chǎn)率降低，可能是由于催化劑不溶解。將Fe負(fù)載量增加至20%對轉(zhuǎn)化率具有可測量的積極影響。當(dāng)還原劑從硅烷改為金屬鋅時(shí)，出現(xiàn)了最大的改進(jìn)。將溶劑組成稍微改變?yōu)镈CE/丙酮7:4，并用KOAc代替CsOAc，導(dǎo)致產(chǎn)率進(jìn)一步增加。加入弱酸(Et₃N?HCl)可能會激活Zn(0)，并導(dǎo)致6的分離產(chǎn)率為61%。RAE-RAE偶聯(lián)的最終優(yōu)化條件不能應(yīng)用于密切相關(guān)的烯烴-RAE偶聯(lián)，反之亦然。然而，兩種條件均使用市售試劑和相同F(xiàn)e(TPP)Cl催化劑的簡單組合。 
Fe催化的脫羧偶聯(lián)（條件A或B）都不需要O₂來轉(zhuǎn)換催化循環(huán)（Fe²⁺到Fe³⁺）。在目前的工作中，單鐵(II)卟啉在沒有氧氣的情況下通過與RAE或其生成的自由基反應(yīng)轉(zhuǎn)化為鐵(III)：¹H NMR研究表明Fe(TPP)會在形成n-戊基-Fe(TPP)之前絡(luò)合正戊基-CO (NHPI)。Fe(TPP)可以通過析氫或烯烴MHAT由其相應(yīng)的氫化物形成。因此，F(xiàn)e(TPP)Cl 在內(nèi)球（配位）烯烴官能化催化中模擬了貴金屬的多功能性，但似乎是在外球（非配位）一系列基本步驟中這樣做的。在RAE-RAE偶聯(lián)的情況下，眾所周知，使用Zn金屬可將NHPI酯還原分解為C中心自由基。條件A和B中的不同最佳堿是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定的，并且可能發(fā)揮不同的作用。
有了一套簡化的烯烴和羧酸酯自由基季碳化條件，作者對底物進(jìn)行了擴(kuò)展，范圍如圖3所示，這些高度化學(xué)選擇性的條件與一系列官能團(tuán)相容，包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基 鹵化物、環(huán)氧化物、芳基鹵化物、酯、醇、腈、叔胺、酮、脲和富電子或缺電子雜環(huán)。烷基溴、末端炔烴以及烷基硼酸酯在季銨化過程中保持完整，盡管它們在過渡金屬催化偶聯(lián)和自由基化學(xué)中具有眾所周知的反應(yīng)活性。 同樣，芳基碘化物和缺電子芳基氯化物盡管常用于自由基交叉偶聯(lián)，但也沒有受到影響。就烯烴而言，在RAE-RAE偶聯(lián)過程中可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)先的反應(yīng)性，而在使用RAE-烯烴偶聯(lián)時(shí)，可以避免反應(yīng)性較低的烯烴。衍生自α-雜原子或α-芳基羧酸的穩(wěn)定基團(tuán)也可以偶聯(lián)。在此類底物的RAE-RAE偶聯(lián)的情況下，F(xiàn)eOEP導(dǎo)致產(chǎn)率大幅增加。復(fù)雜的藥學(xué)相關(guān)結(jié)構(gòu)可以有效偶聯(lián)，產(chǎn)生含季碳類似物 36-40。在飽和雜環(huán)內(nèi)直接安裝季碳中心是通過傳統(tǒng)極性鍵分析構(gòu)建的一個(gè)特別具有挑戰(zhàn)性的結(jié)構(gòu)單元；這種季碳化可與易于獲得的雜環(huán)片段（10、11、12、15和16）進(jìn)行偶聯(lián)。上述反應(yīng)非常簡單且實(shí)用，可使用廉價(jià)試劑進(jìn)行，包括快速設(shè)置時(shí)間，并證明適合克級制備（41 和 34）。條件 A/B 中不存在氧氣，可以輕松縮放至克量，且產(chǎn)率不變（不需要 Schlenk 或手套箱條件，只需一個(gè)簡單的 Ar 氣球），并指向內(nèi)部氧化周轉(zhuǎn)，即整體氧化還原中性過程（圖2A）。

圖片來源：Science

這些新反應(yīng)顯著簡化含季碳分子的能力已通過 10 個(gè)不同的案例研究得到例證，其中6個(gè)示例如圖 4所示。例如，簡單的炔53先前是通過八步制備的，其中只有一步形成了C-C鍵。相比之下，市售烯烴54與衍生自簡單市售含炔酸(55)的RAE在自由基季銨化條件下偶聯(lián)，僅用兩步即可產(chǎn)生53(48%分離產(chǎn)率)。酮醛 56 是類固醇類似物合成的有用構(gòu)建模塊，之前通過經(jīng)典羰基化學(xué)、C-C同系化和各種不需要的試劑獲得?；蛘撸谟?RAE 58 對烯烴 57 進(jìn)行自由基季碳化，然后進(jìn)行酸后處理后，直接獲得相同的結(jié)構(gòu)，分離產(chǎn)率為45%。底物 60 包含兩個(gè)季碳中心，之前是通過從戊二酸酐59開始的低理想度的費(fèi)力11步序列獲得的，二烯 61 可以首先通過使用烯烴-烯烴Fe催化的MHAT與丙烯酸甲酯交叉偶聯(lián)（產(chǎn)率 72%）進(jìn)行順序自由基交叉偶聯(lián)，然后用RAE 63對62進(jìn)行自由基季碳化，得到相同的產(chǎn)物60，分離收率為 58%，從而無需九個(gè)不方便的步驟以及有毒和/或自燃試劑。Enyne 65用作環(huán)異構(gòu)化研究中的底物，之前通過15步序列獲得，該序列依賴于炔烴加氫金屬化、Wittig、羰基化學(xué)和乙炔加成作為關(guān)鍵的C-C鍵形成步驟。這個(gè)冗長的序列需要使用保護(hù)基團(tuán)和廣泛的氧化還原操作（三個(gè)LiAlH₄ 還原）。通過徹底的逆合成，實(shí)現(xiàn)了一種更直觀的“樂高”式方法。因此，用碘乙烯67對市售酸66進(jìn)行Ag-Ni促進(jìn)的脫羧烯基化，然后用含炔的RAE 68進(jìn)行自由基季碳化，僅用五步就得到了65，無需任何氧化還原操作。自由基季碳化也可用于構(gòu)建天然產(chǎn)物中出現(xiàn)的骨架。如哌啶70在C-3位上具有季C，可作為Madangamine 生物堿中的關(guān)鍵骨架。在之前的七步合成中，季碳中心的構(gòu)建再次依賴于從2-哌啶酮開始的羰基化學(xué)。而從市售酸71開始，進(jìn)行簡單的烷基化，然后用含有RAE 70的游離醇進(jìn)行自由基季碳化，從而實(shí)現(xiàn)三步合成。最后，α-生育酚類似物74 可用于調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，需要依賴于經(jīng)典極性鍵分析的10步路線。市售的Trolox (75)可用于通過RAE 72的自由基季碳化（產(chǎn)率 58%）有效地?fù)饺胨璧耐榇紓?cè)鏈，僅用三步即可提供類似物74。

圖3. 合成應(yīng)用