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近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療全國重點實驗室楊勝勇教授課題組在Nature Machine Intelligence上在線發(fā)表了題為“PocketFlow is a data-and-knowledge- driven structure-based molecular generative model”的最新研究成果。該研究建立了一種新型的數(shù)據(jù)/知識雙驅(qū)動的自回歸流生成方法PocketFlow，用于在靶蛋白活性口袋內(nèi)直接生成全新結(jié)構(gòu)配體分子，為快速發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)化合物提供了重要工具。四川大學(xué)華西醫(yī)院為第一作者和通訊作者單位，博士后江源遠(yuǎn)、張過、張海林與博士生尤晶、姚銳為論文共同第一作者，楊勝勇教授是該文通訊作者。

小分子靶向藥物的發(fā)現(xiàn)猶如大海撈針。如何從浩瀚的未知化合物空間，快速、高效地發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物是當(dāng)前亟待解決的一項關(guān)鍵科學(xué)問題。傳統(tǒng)的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)主要采用高通量篩選，不僅成本高，而且由于是針對已知化合物庫進(jìn)行篩選，獲得的化合物常常沒有自主知識產(chǎn)權(quán)。

針對以上關(guān)鍵科學(xué)問題和面臨的挑戰(zhàn)，楊勝勇教授團(tuán)隊建立了一種新型的基于數(shù)據(jù)/知識雙驅(qū)動的自回歸流模型的分子生成方法PocketFlow。在該研究工作中，作者構(gòu)建了一種新型的幾何雙瓶頸感知機(jī)（GDBP）的等變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為生成模型的核心組件，并采用了消息傳遞、自注意力機(jī)制、遷移學(xué)習(xí)等技術(shù)，同時在模型訓(xùn)練和生成過程中考慮了原子和化學(xué)鍵的分布、以及靶蛋白殘基和環(huán)境的影響，加入了多種化學(xué)知識的約束，避免了傳統(tǒng)純數(shù)據(jù)驅(qū)動AI算法的缺陷。在針對10個不同類型的靶標(biāo)測試中，PocketFlow方法均顯示了目前最好（SOTA）的性能。

最后，作者將PocketFlow方法應(yīng)用于兩個表觀遺傳調(diào)控靶標(biāo)HAT1和YTHDC1，成功地從頭生成了具有生物活性的分子。特別值得一提的是，作者還進(jìn)一步通過基于X-射線衍射的結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法，驗證了生成的分子與靶蛋白的結(jié)合模式。PocketFlow是目前少有的通過實驗驗證的AI藥物分子生成方法，為全新結(jié)構(gòu)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)提供了新的思路。

圖. A）PocketFlow體系結(jié)構(gòu)和生成過程 B）PocketFlow應(yīng)用導(dǎo)致HAT1和YTHDC1新種子抑制劑的發(fā)現(xiàn)（圖源自Nature Machine Intelligence）

該研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項目、新基石科學(xué)基金會、華西醫(yī)院1?3?5計劃項目的資助。

楊勝勇教授長期從事計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計新方法，以及原創(chuàng)小分子靶向藥物發(fā)現(xiàn)研究。研究成果以通訊作者（含共同）發(fā)表于Science,Nat Microbiol、Nat Mach Intell、Nat Chem Biol、Nat Commun、PNAS、Chem Rev、J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed、J Med Chem等本領(lǐng)域重要期刊。以第一發(fā)明人研發(fā)的4個一類新藥獲國家藥監(jiān)局I-III期臨床試驗批件。以第一完成人先后獲教育部自然科學(xué)一等獎、國家自然科學(xué)二等獎，以及建國七十周年紀(jì)念章、新基石研究員等獎項和榮譽(yù)。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s42256-024-00808-8