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東北師范大學(xué)王芒教授/許聰副教授團(tuán)隊在有機(jī)氟化學(xué)研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
來源：東北師范大學(xué) 2024-03-07
導(dǎo)讀：近日，東北師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院王芒教授/許聰副教授團(tuán)隊在三氟甲基化方法學(xué)研究領(lǐng)域取得重要突破。該團(tuán)隊聚焦三氟甲基化方法學(xué)領(lǐng)域的挑戰(zhàn)性課題，即針對較硬的雜原子親核體難以直接三氟甲基化的科學(xué)問題進(jìn)行了攻關(guān)研究：利用該團(tuán)隊自主研發(fā)的高效三氟甲基化試劑（CPTFI，苯基三氟甲基氯化碘烷），首次實(shí)現(xiàn)了羧酸的O-三氟甲基化反應(yīng)，合成了系列具有潛在應(yīng)用價值且前人方法難以獲取的羧酸三氟甲基酯類化合物，建立了首例該類化合物的通用合成方法。相關(guān)研究成果以“O?Trifluoromethylation of Carboxylic Acids via the Formation and Activation of Acyloxy(phenyl)trifluoromethyl-λ3-Iodanes”為題，在《Angewandte Chemie International Edition》上發(fā)表。該論文的第一作者為東北師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士研究生朱紅曄和高池，通訊作者為東北師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院教師許聰副教授和王芒教授，相關(guān)工作得到了國家自然科學(xué)基金、吉林省自然科學(xué)基金等項目的資助。
圖1 O-三氟甲基化方法學(xué)和羧酸三氟甲基酯的研究現(xiàn)狀以及該成果概要 三氟甲基（CF3）作為一類重要的含氟有機(jī)官能團(tuán)，能顯著改變分子的理化性質(zhì)（溶解度、親脂性、構(gòu)象、pKa和膜滲透性）、代謝穩(wěn)定性和生物利用度，因此三氟甲基化修飾是調(diào)節(jié)生物活性分子性質(zhì)的常用策略之一，近年來引起了研究者們極大的興趣。然而現(xiàn)階段大部分的三氟甲基化工作都集中在C-三氟甲基化，相比之下O-三氟甲基化發(fā)展較為滯后，特別是羧酸作為廉價易得的大宗化學(xué)品，是最重要的含氧化合物之一，但其直接O-三氟甲基化此前一直未能實(shí)現(xiàn)，是氟化學(xué)領(lǐng)域極具挑戰(zhàn)性的難題。主要有以下原因：1）硬親核體O與較軟的親電三氟甲基化試劑的軟硬度不匹配，二者間的成鍵效率差；2）羧酸根陰離子的親核性較弱；3）羧酸作為原料的三氟甲基化反應(yīng)更容易發(fā)生脫羧C-三氟甲基化，與O-三氟甲基化競爭；4）產(chǎn)物羧酸三氟甲基酯具有一定的不穩(wěn)定性。此外，盡管烷氧鏈中含有氟原子的羧酸酯已經(jīng)在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料領(lǐng)域有所應(yīng)用，但作為最小單元的全氟烷基酯，羧酸三氟甲基酯的應(yīng)用研究仍然亟待開發(fā)。目前，已有的方法僅有2例報道，且只獲得了1個羧酸三氟甲基酯類化合物（TFBz，苯甲酸三氟甲基酯），遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足其功能應(yīng)用開發(fā)的需求。該研究成功解決了上述兩個氟化學(xué)領(lǐng)域的難題，通過CPTFI與羧酸根的配體交換獲得酰氧基（苯基）三氟甲基碘烷（APTFI），在氯化鋅的活化下，實(shí)現(xiàn)了羧酸的O-三氟甲基化。該反應(yīng)條件溫和，操作簡便，具有非常寬泛的底物適用范圍（包括芳香族、脂肪族羧酸及FDA批準(zhǔn)藥物、生物活性分子等）。該研究還通過密度泛函理論（DFT）計算、核磁共振研究以及對照實(shí)驗等手段，深度闡明了氯化鋅活化反應(yīng)的機(jī)理：1）通過氯化鋅與酰氧基配位降低其與高價碘中心的配位作用，同時降低高碘試劑APTFI的LUMO能級，增強(qiáng)了其親電反應(yīng)活性；2）增強(qiáng)了CF3反式位置的酰氧基配體的離去能力，降低了形成關(guān)鍵的順式APTFI中間體的活化能，從而更容易發(fā)生后續(xù)還原消除得到羧酸三氟甲基酯。圖2 該論文相關(guān)的反應(yīng)機(jī)理和代表性產(chǎn)物原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202400449
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