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Science:利用氧化光環(huán)化策略實現Securiflustra securifrons生物堿的合成

來源:化學加原創(chuàng)      2024-03-07
導讀:Securines和securamines是一種細胞毒性生物堿,其含有活性烯烴和嵌入骨架的雜環(huán),且由四到六個氧化環(huán)所組成。這種結構的復雜性賦予了分離物豐富的化學性質,但在分離后的近三十年中阻礙了對這些分離物的合成。近日,美國耶魯大學(Yale University) Seth B. Herzon課題組發(fā)展了一個靈活的反應途徑分別實現了其三類骨架的八個分離物的合成。該策略由疊氮化物38和49的模塊化組裝(13步,產率6-10%)開始,通過連續(xù)的氧化光環(huán)化和后期官能團修飾進行。利用此方法,僅需17-19步反應,12-13次純化,就可以0.5-3.5%的總收率得到目標產物。此外,作者還使用微晶電子衍射(MicroED)對一種中間體的結構進行了分析。文章鏈接DOI: 10.1126/science.adl6163。

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(圖片來源:Science

正文

Bryozoa是結構多樣的鹵化次生代謝物的豐富來源。1996年,Christophersen課題組報道了對bryozoan Securiflustra securifrons提取物中securamines A(1)和B(2)的結構表征(Fig. 1A)。隨后,化學家們發(fā)現了具有細胞毒性的六環(huán)bis(aminal)分離物securamines D(3)和C(4),以及在C2-C3鍵上氧化態(tài)不同的相關分離物[如securamine G(5)]或吲哚啉上的鹵化產物[如securamine I(6)]。盡管它們的結構相對較小,但這些生物堿的化學合成具有很大的挑戰(zhàn),包括不穩(wěn)定的順式烯酰胺、新戊基仲烷基氯、堿性鹵代咪唑和鹵代吲哚啉等。最近,美國耶魯大學Seth B. Herzon題組發(fā)展了一個靈活的反應途徑反別實現了securines和securamines的三類骨架的八個分離物的合成(Fig. 1)。下載化學加APP到你手機,收獲更多商業(yè)合作機會。

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(圖片來源:Science

首先,作者利用Weinreb課題組合成chartelline C(9)時的方法來合成醛1(Fig. 2A)。利用商業(yè)可得的4-乙腈基咪唑20與NaH和BOMCl (benzyl chloromethyl ether)反應可以以80%的產率得到N1-BOM異構體21(800 mg規(guī)模)。此外,當將此反應放大至10 g規(guī)模時仍可以以60%的產率得到21。隨后,21在KOtBu和CH3I存在下發(fā)生甲基化,以94%的產率得到α-季碳腈22(6.5 g 規(guī)模)。22通過與BnN(CH3)3Br3的位點選擇性溴化以69%的產率得到C5-溴咪唑23(2.0 g 規(guī)模)。23與烯基錫試劑24通過鈀催化的Stille偶聯以92%的產率,以單一的順式非對映體得到烯醇醚產物25(3.9 g 規(guī)模)。25通過去質子化和CBr4溴化得到C2-溴咪唑,其可以通過Schwartz’s試劑對腈還原以87%的產率得到醛18

利用2-碘苯腈,通過三步可以以51%產率實現β-酮磷酸酯17的合成。而1718可以通過Masamune-Roush烯基化實現偶聯,以91%的產率,單一的(E)-非對映異構體得到相應的α,β-不飽和酮26(3.0 g 規(guī)模)。α,β-不飽和酮26通過烯醇醚的水解以及與碘乙酰胺19加成可以以兩步87%的產率得到消旋的大環(huán)前體27(3.1 g 規(guī)模)。27經歷堿介導的環(huán)化得到大環(huán)內酰胺28(19:1 dr),并通過NOE效應分析結合分子動力學模擬,確定了C2和C20中心的相對構型。

在涉及重構12元大環(huán)內環(huán)酰胺28中幾乎所有官能團的關鍵轉化過程中,作者發(fā)現28在23 oC無水鹽酸-二氧六環(huán)溶液(4.0 M)中溶解,以單一的非對映體得到氯化的1-氮雜雙環(huán)[7.3.0]十二-2,10-二烯29。當該反應在0 oC的甲苯和二氧六環(huán)的混合溶液中反應時,反應速率降低,并且可以用LC-MS鑒定轉化中涉及的中間體(Fig. 2B)。這些研究表明,異丙氧基的初始取代得到30。30通過烯酮的氫-氯化(3031)以及隨后的消除(3132)得到烯胺,其可以經歷縮環(huán)得到β,γ-不飽和-γ-內酰胺3333經歷互變異構得到羥基吡咯34,并通過C12質子化得到觀察到的產物29?;诂F有數據,也不能排除經歷35的反應過程。

在其它可還原官能團存在的情況下,硝基芳烴29通過與四羥基二硼和4,4'-聯吡啶的選擇性還原得到復雜的內酰胺產物15。由于很難獲得分析純的中間體2829,作者在規(guī)?;苽鋵嶒炛胁]有對其進行提純。經1H NMR分析,從27經歷三步可以以49%的產率得到內酰胺15(> 20:1 dr,2.6 g規(guī)模)。其中包括1)堿介導的環(huán)化;2)氫氯化、烯胺形成、擴環(huán)、互變異構/芳構化、質子化(Fig. 2B);3)硝基的選擇性還原。接下來,芳胺15與TBSOTf和2,6-lutidine反應得到硅醚吡咯36,其與四氯化錫在-78 oC反應得到β,γ-不飽和-γ-內酰胺37, 1512-epi-15(3:2:1)。遺憾的是,作者嘗試使用Lewis酸或Br?nsted酸來誘導37的環(huán)化時均僅得到15,表明15是熱力學穩(wěn)定的立體異構體(Fig. 2C)。

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(圖片來源:Science

接下來,由N-芳基疊氮化物的最新光化學進展和N-芳基乃春插入脂肪族C-H鍵中獲得啟發(fā),作者設想通過C-H胺化來構建N13-C12鍵,從而獲得順式吡咯吲哚啉骨架(Fig. 3A)。當15在Crabtree催化劑催化下進行氫化反應,并通過與4-硝基苯甲酰氯的?;梢砸?9%的產率得到39。盡管核磁分析結果可以證明反應經歷了想要的立體選擇性,但作者還是嘗試利用X-射線單晶衍射進行驗證。然而,由于該化合物為薄的微晶片狀,因此不適合常規(guī)晶體學研究。于是作者通過微晶電子衍射(MicroED)證實了BOM醚在固態(tài)中填充了四個構象,這也解釋了作者無法生長出單晶的原因。

15通過連續(xù)氫化以及與tBuONO和TMSN3反應可以以64%的產率得到疊氮化物38。其在紫外光照射下可以以43%的產率的得到N5-BOM securamine A (14)(5:1 Z/E)。隨后在BCl3存在下脫除BOM并將吡咯吲哚啉開環(huán)為吲哚,可以以70%的產率得到securine A(17步,12次純化,3%總產率),且天然的和合成的securine A在DMSO-d6中的核磁共振波譜數據一致。此外,當將疊氮化物38首先與BCl3反應可以以86%的產率得到NH咪唑40,其在紫外等照射下可以以16%的產率得到securamine A(17步,12次純化,1.4%總產率)。將N5-BOM securamine A (14)在可見光引發(fā)下可以得到溴化物45和咪唑啉酮46。46可以經歷水的取代以及隨后的BCl3脫保護可以以27%的產率得到securamine D (3)(18步,12次純化,2.7%總產率)(Fig. 3B)。

通過對β-酮膦酸酯17中的芳烴進行修飾,預計可獲得更多的securamines(Fig. 3C)。作者首先利用醛18通過六步以24%的產率得到C16溴代苯胺48。其通過還原和疊氮轉移可以以64%的產率得到疊氮產物49。49在利用BCl3脫芐氧基甲基醚后實現C-H胺化可以以29%的產率得到Securamine B (2)(17步,12次純化,1.8%總產率)。此外,當先經歷C-H胺化再經歷脫保護可以以55%的產率得到securine B (8)(17步,12次純化,3.5%總產率)。對Securamine B (2)進行直接的光氧化可以以22%的產率得到securamine C (4) (18步,12次純化,1.4%總產率)。在securamine C (4)中加入Bu4NBH4可以以50%的產率得到securamine G (5)(19步,13次純化,0.7%總產率)。此外,對securamine C (4)進行溴化可以以34%的產率得到securamine I (6)(19步,13次純化,0.5%總產率)。

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(圖片來源:Science

總結

Seth B. Herzon題組實現了securines和securamines中三類骨架的八個分離物的合成。其中氫-氯化串聯(2829)可以在一步中將許多具有挑戰(zhàn)性的官能團引入到分子內,同時也實現了中間體骨架的有效重塑。此外,連續(xù)的光化學C-H胺化和單線態(tài)分子氧的環(huán)加成可以快速構建吡咯吲哚啉骨架和六元環(huán)骨架。此胺化方法將為此類亞結構的合成提供通用的策略。此外,此研究也證實了MicroED可以作為復雜分子結構測定不可或缺的工具。

文獻詳情:

Brandon W. Alexander, Noah M. Bartfield, Vaani Gupta, Brandon Q. Mercado, Mark Del Campo, Seth B. Herzon*. An oxidative photocyclization approach to the synthesis of Securiflustra securifrons alkaloids. Science, 2024, 383, 849-854. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl6163.

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