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Dragocins A–C（1A-1C，F(xiàn)igure 1）屬于一類(lèi)特殊的次生代謝產(chǎn)物的雜交結(jié)構(gòu)。這些有趣的分子是從Boca del Drago附近的加勒比海海岸一種海洋藍(lán)細(xì)菌中分離出來(lái)的，并對(duì)人類(lèi)肺癌細(xì)胞具有適度的細(xì)胞毒性活性（H-460）。到目前為止，與Dragocin家族唯一相關(guān)的天然產(chǎn)物是AB3217-A（2）（之前由Nakata通過(guò)26步合成），這是一種抗螨化合物（anti-mite substance），具有幾乎相同的骨架，但缺乏Dragocins A-C上獨(dú)特的C-4'氧化作用。值得注意的是，這種C-4’官能團(tuán)化在天然產(chǎn)物空間中是前所未有的，但核殺菌素（nucleocidin，一種C-4’氟化核苷）除外。除了這一不同尋常的特征外，Dragocins還含有一個(gè)九元環(huán)骨架，該骨架由一個(gè)高度氧化的吡咯烷組成，該吡咯烷具有四個(gè)連續(xù)的手性中心和一個(gè)富含電子的芳烴，所有這些都結(jié)合在極性核糖部分上。近日，美國(guó)Scripps研究所Phil S. Baran課題組利用前所未有的電化學(xué)氧化環(huán)化策略，首次實(shí)現(xiàn)了Dragocins A–C的全合成，涉及13-14步的反應(yīng)。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

首先，作者嘗試了多種不同的環(huán)化策略（Figure 1）。在策略1中，由于無(wú)環(huán)前體的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致直接通過(guò)[3+2]環(huán)加成構(gòu)建九元環(huán)骨架的失敗。在策略2中，通過(guò)分子內(nèi)糖基化策略，但完全官能團(tuán)化的前體沒(méi)有形成所需的九元環(huán)骨架。在策略3中，通過(guò)呋喃去芳構(gòu)化方法，以低收率得到不期望的內(nèi)環(huán)化產(chǎn)物而失敗。最終，作者利用氧化環(huán)化以及脫羧鹵化策略，從而實(shí)現(xiàn)所需分子的構(gòu)建。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

吡咯烷砌塊8的合成（Scheme 1）。以D-酪氨酸衍生的醇3為初始底物，在TEMPO/NaOCl條件下進(jìn)行氧化以及在NaH/乙烯基三苯基溴化膦條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，可以兩步68%的收率得到二氫吡咯中間體4，ee為94%。中間體4在Li/Napthalene條件下進(jìn)行脫去Ts保護(hù)基，可以70%的收率得到中間體5。同時(shí)，作者還開(kāi)發(fā)了一種更為安全的替代方法，即在所開(kāi)發(fā)的電化學(xué)條件下，可以50%的收率得到中間體5。值得注意的是，該電化學(xué)策略作為rAP波形（rAP waveform）在全合成中的首次使用。中間體5在TsOH/PAA條件下進(jìn)行非對(duì)映選擇性環(huán)氧化反應(yīng)，可以62%的收率得到環(huán)氧化中間體6，dr為4.5:1。中間體6在BzOH/BF₃?OEt₂以及MocCl條件下進(jìn)行開(kāi)環(huán)以及保護(hù)反應(yīng)，可以78%的收率得到吡咯烷中間體8，rr為3.1:1。

九元環(huán)砌塊15的合成。在獲得了關(guān)鍵的吡咯烷中間體8后，作者探索了兩種不同的方法對(duì)C-4’氧化進(jìn)行了研究，即C-H氧化與脫羧氯化反應(yīng)。在第一種方法中，中間體8與TIPS保護(hù)核糖9在AgOTf/NIS條件下進(jìn)行糖基化反應(yīng)（收率為79%），并在TBAF/AcOH條件下進(jìn)行脫硅化反應(yīng)（收率為83%），可以兩步65%的總收率得到環(huán)化前體10。環(huán)化前體10在PIFA/hν以及(+)-CSA條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，可以兩步45%的總收率得到九元環(huán)中間體11，dr為5:1。然而，中間體11在一系列C-H氧化條件下反應(yīng)，均未能生成目標(biāo)的Dragocin B和Dragocin C。同時(shí)，中間體11在NaOMe條件下進(jìn)行脫保護(hù)，可以56%的收率得到化合物12。在第二種方法中，中間體8與苯甲?；Ｗo(hù)的糖基供體13在AgOTf/NIS條件下進(jìn)行糖基化反應(yīng)（收率為81%），并在H₂/Pd(OH)₂/C條件下進(jìn)行脫芐基化反應(yīng)（收率為82%），可以兩步66%的總收率得到環(huán)化前體14。通過(guò)對(duì)電化學(xué)氧化環(huán)化反應(yīng)條件的大量篩選后發(fā)現(xiàn)，環(huán)化前體14在HFIP/DMSO/Et₄N?FSO₃與(+)RVC/(–)RVC條件下進(jìn)行化學(xué)選擇性電化學(xué)環(huán)化反應(yīng)，通過(guò)兩個(gè)循環(huán)后，可以兩步52%的總收率得到九元環(huán)中間體15，dr為5.5:1。

Dragocin B和Dragocin C的全合成。中間體15在TPAP/NMO?H₂O以及HOTT/CCl₄條件下進(jìn)行脫羧氯化反應(yīng)，可以兩步32%的總收率得到三級(jí)氯化物中間體16。中間體16在LAH條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，可分別以27%的收率得到Dragocin B（1B）和以84%的收率得到Dragocin C（1C）。其中，1B的[???]25 D為-16.7°，而文獻(xiàn)中Dragocin B的[???]25 D為-22.7°。1C的[???]25 D為-12.0°，而文獻(xiàn)中Dragocin C的[???]25 D為-26.7°。

Dragocin A的全合成。Dragocin C（1C）在MeOH/AgOTf條件下可將C-4’-Cl與-OMe進(jìn)行交換，可以51%的收率得到Dragocin A（1A）。其中，1A的[???]25 D為-22.2°，而文獻(xiàn)中Dragocin A的[???]25 D為-28.3°。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對(duì)上述的新型電化學(xué)方法的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Figure 2）。通常，對(duì)于合成芐基β-羥基氨基酸的典型條件存在反應(yīng)性較差以及多步反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)上述條件的優(yōu)化，該電化學(xué)環(huán)化條件可成功合成一系列噁唑烷衍生物17-20，收率為23-67%。同時(shí)，上述的產(chǎn)物是合成官能團(tuán)化的β-羥基氨基酸的砌塊。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）