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1月3日，北京理工大學化學與化工學院梁建華教授課題組在抗敗血癥藥物研究中取得重要進展，設計合成了基于天然骨架二苯乙烯類sEH抑制劑并用于治療敗血癥，其中最優(yōu)化合物70P (FZQ-21) 能夠在小鼠體內有效抑制sEH酶水解活性并顯著提高小鼠敗血癥模型的總生存率。相關成果發(fā)表以Discovery of a Novel Lead Characterized by a Stilbene-extended Scaffold against Sepsis as Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors為題發(fā)表于期刊European Journal of Medicinal Chemistry。

圖1 化合物70P（FZQ-21）

敗血癥，也稱為細胞因子風暴或炎癥風暴，是由細菌、病毒等微生物引發(fā)的全身炎癥反應。特點是發(fā)病率高，病死率高，治療費用高。在新冠肺炎大流行期間，一些患者死于細胞因子風暴誘導的敗血癥，導致多器官衰竭。

盡管地塞米松在抗敗血癥中具有良好的藥效，但由于其引發(fā)的骨質疏松、動脈粥樣硬化等副作用，臨床應用受到限制。因此，開發(fā)治療敗血癥的新靶向藥物至關重要。據(jù)報道，在脂多糖（LPS）誘導的小鼠敗血癥模型中，一些含有金剛烷骨架的sEH抑制劑可以通過抑制sEH延緩死亡時間，但是無法逆轉敗血癥小鼠最終的死亡情況。盡管其能力有限，但這些研究表明，sEH可能是對抗敗血癥的一個有前途的靶點。

我們基于天然骨架二苯乙烯類先導化合物11D的構效關系進行設計優(yōu)化，開發(fā)了一類新的sEH抑制劑，提升了酶水平的抑制活性，但對小鼠敗血癥模型沒有明顯效果。分子對接研究表明，延伸骨架后的化合物70P可以占據(jù)更多的靶蛋白空腔通道。體內量效實驗表明，給藥劑量在0.5 mg/kg到5 mg/kg范圍內 70P均能夠降低敗血癥誘導的小鼠死亡率，顯著提高總生存率，而臨床在研sEH抑制劑藥物EC-5026在5 mg/kg時沒有顯示出療效。此外，70P減少了敗血癥小鼠肝臟中的炎癥因子水平，這可能是由70P在肝臟中的蓄積所促進的。

圖2 化合物70P（FZQ-21）結合模式

圖3 70P（FZQ-21）、71P、74P和EC-5026治療后敗血癥模型小鼠的存活曲線

總之，我們的研究表明，二苯乙烯類化合物70P（FZQ-21）可能是通過靶向sEH酶達到治療敗血癥的作用，其可能是全身性炎癥的潛在候選藥物。目前正在進行進一步的研究，以探索其在治療其他的急性炎癥方面的治療潛力。

本研究受到科技創(chuàng)新2030-腦科學與類腦研究重大項目（2022ZD0211700）、國家自然科學基金面上項目(21878022)資助。

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523423010802

附作者簡介：

第一作者，北京理工大學的碩士生馮自強和博士生丁靜，以及廣州琶洲實驗室的博士后朱旻楨。

通訊作者，梁建華，北京理工大學教授，醫(yī)藥分子科學與制劑工程工信部重點實驗室副主任，研究興趣為重大疾病相關的新藥創(chuàng)制；于明加，北京理工大學預聘助理教授，研究興趣為藥物的智能設計；朱心紅，杰青，琶洲實驗室腦疾病與健康研究中心主任，研究興趣為精神疾病發(fā)病機制和干預。