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南京大學化學化工學院黃小強特聘研究員，與化院梁勇教授、中國科學技術(shù)大學/中國科學院強磁場科學中心田長麟教授合作，開發(fā)了焦磷酸硫胺素（ThDP）依賴酶和光催化協(xié)同的雙催化新體系，該體系是自然界中全新的、現(xiàn)有化學方法難以實現(xiàn)的全新分子生化體系，不僅極大地擴展了酶的催化功能、為綠色生物制造提供了豐富元件，還為化學領(lǐng)域的手性精準控制難題提供了新策略，有望引領(lǐng)光生物制造新方向。成果以“A light-driven enzymatic enantioselective radical acylation”為題，2023年12月18日在線發(fā)表于Nature期刊。

作為當下中美大國競爭的焦點領(lǐng)域，生物制造是變革工業(yè)可持續(xù)發(fā)展最有希望的綠色技術(shù)之一。然而，生物制造的“芯片”——酶，面臨催化功能相對有限、我國的自主率低等問題。如何創(chuàng)制新酶元件、解決當前合成面臨的問題，是化學研究的科技前沿熱點。

在自然界中，焦磷酸硫胺素依賴的苯甲醛裂解酶，催化的是雙電子的（可逆的）苯甲醛到安息香的轉(zhuǎn)化。受這一類酶的啟發(fā)，合成化學家發(fā)展了一系列仿生氮雜環(huán)卡賓催化劑，并于近期用于催化自由基反應(yīng)。綜合利用仿生和化學模擬的思路（圖1），研究團隊利用可見光激發(fā)和定向進化手段，將ThDP依賴的苯甲醛裂解酶“重塑”為自由基酰基轉(zhuǎn)移酶（RAT），實現(xiàn)了一例非天然的高對映選擇性的自由基-自由基偶聯(lián)反應(yīng)。該成果首次將ThDP依賴酶用于催化非天然的自由基轉(zhuǎn)化，同時實現(xiàn)了有機氮雜環(huán)卡賓催化不能達到的低催化劑負載量和高立體選擇性的效果。

圖1：融合化學與生物，開發(fā)新生物合成體系

團隊以4-甲氧基苯甲醛1a和自由基前體氧化還原活性酯2a作為模板底物，探索了有機染料曙紅Y和ThDP依賴酶的催化體系。隨后通過分子動力學模擬和半理性設(shè)計構(gòu)建了小而精的突變體庫，能夠快速、低成本地獲取最優(yōu)突變體酶。該體系有非常好的底物耐受性，能夠接受的底物包括各種鄰、間、對位取代的芳香醛、雜環(huán)芳香醛和各種取代基的羧酸衍生物。文章展示了35個例子，對映選擇性最高達97% ee，凸顯了酶可調(diào)的活性口袋對于游離自由基立體化學的精妙調(diào)控作用。

圖2：底物譜拓展

團隊對該雙催化體系提出了機理假設(shè)：在綠光照射下，激發(fā)態(tài)曙紅Y選擇性地氧化酶口袋內(nèi)的Breslow中間體，生成焦磷酸硫胺素結(jié)合的穩(wěn)態(tài)自由基，同時氧化還原活性酯類的自由基前體以生物兼容的方式在體系中產(chǎn)生瞬態(tài)自由基，從而在酶口袋內(nèi)發(fā)生非天然的酶促自由基-自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)。研究團隊通過機理濕實驗、電子順磁共振譜學研究和理論計算等方法，對機理開展了詳細研究，揭示了新酶反應(yīng)性的關(guān)鍵以及高立體化學選擇性的來源。詳細內(nèi)容請參考原文。

該工作第一通訊單位為南京大學配位化學國家重點實驗室、化學和生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究院、化學化工學院。南京大學化學化工學院博士研究生許園園、南京大學化學化工學院特任副研究員陳紅威和中國科學院強磁場科學中心于璐副研究員為論文的共同第一作者；梁勇教授和田長麟教授為論文的共同通訊作者；黃小強特聘研究員為最后通訊作者。該工作得到了南京大學啟動經(jīng)費、科技部重點研發(fā)計劃（2022YFA0913000, 2019YFA0405600）、國家自然科學基金（21825703, 21927814, 22277053）、江蘇省自然科學基金（BK20220760, BK20230018）等項目的支持。

論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41586-023-06822-x