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α-鹵代硼酸酯是一個具有價值的砌塊，在有機合成中備受關(guān)注。其中，Matteson同系化反應(yīng)是最常見的合成方法，但該方法需使用強堿（如n-BuLi）以及低溫的條件（Scheme 1A）。乙烯基硼酸酯的原子轉(zhuǎn)移自由基加成（ATRA）是合成α-鹵代硼酸酯的另一種替代方法。預(yù)活化的偶聯(lián)底物如乙烯基N-甲基亞氨基二乙酸硼酸酯和乙烯基三氟硼酸鉀，可生成反應(yīng)性的自由基1，其與缺電子的烷基鹵化物可進行有效的傳遞（Scheme 1B）。盡管如此，2中存在的四配位硼限制了α-鹵素的直接官能團化。最近，芳基/烷基乙烯基硼酸鋰在ATRA反應(yīng)中具有優(yōu)異的反應(yīng)性，已用于α-芳基/烷基硼酸酯的合成。同時，在形成ATRA中間體時，發(fā)生了快速的1,2-遷移以生成目標(biāo)產(chǎn)物。然而，乙烯基硼酸酯的直接ATRA仍然具有挑戰(zhàn)，即在自由基加成步驟中形成的α-硼基自由基3具有相對的穩(wěn)定性，導(dǎo)致與除高度缺電子的自由基前體（如二叔丁基馬來酸酯）外的所有自由基能夠低效的傳遞。近日，美國德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校Kami L. Hull課題組開發(fā)了一種通過銅催化乙烯基硼酸酯的原子轉(zhuǎn)移自由基加成（ATRA）反應(yīng)，合成了一系列α-鹵代硼酸酯衍生物（Scheme 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以α-溴代異丁酸乙酯9與乙烯基硼酸頻哪醇酯10作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以[Cu(dtbbpy)₂](OTf)₂（4 mol %）作為催化劑，N-甲基苯胺（8 mol %）和K₃PO₄（8 mol %）作為還原劑，在PhCl溶劑中80 ^oC反應(yīng)，可以89%的收率得到產(chǎn)物11。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列親核與親電的自由基前體（如三取代或二取代的烷基鹵化物），均可順利反應(yīng)（Table 2A和Table 2B）。值得注意的是，親核自由基前體在PhCl中具有更高的收率，而親電自由基前體在DCE中具有更高的收率。同時，含有易氧化基團的親核自由基前體以及對酸或堿敏感性基團的底物，可以良好的收率得到產(chǎn)物17-20。烷基鹵化物或乙烯基硼酸酯上的手性助劑不能有效地控制所得產(chǎn)物27和28的非對映選擇性。類似的，對于二取代的烷基鹵化物，可得到非對映異構(gòu)體比例為1:1混合物，如29-34，收率為47-76%。然而，親電自由基前體2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯具有較低的反應(yīng)活性，如35。同時，在使用了三(2-吡啶基甲基)胺（TPMA）時，可以57%的收率得到所需的產(chǎn)物22。

隨后，通過對一級自由基前體參與ATRA反應(yīng)條件的再次優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以Cu(OTf)₂（4 mol %）作為催化劑，TPMA（4 mol %）作為添加劑，K₃PO₄（8 mol %）作為還原劑，在DCE溶劑中90 ^oC反應(yīng)，可以66%的收率得到產(chǎn)物36（Table 2C）。2-溴代乙腈和2-溴乙酸芐酯，可以非常好的收率得到產(chǎn)物37和38。具有不同電性取代的芐基鹵化物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物39-45，收率為23-56%。同樣，該策略具有出色的官能團耐受性，一系列芳基溴化物、烷基氟化物、硫醚、酸性C-H鍵、酯和腈在反應(yīng)過程中保持完整，如36-45。含有生物活性單元（如噻吩和環(huán)狀碳酸酯）的底物，也是耐受的，如46（收率27%）和47（收率14%）。

此外，作者還對α-取代的乙烯基Bpin衍生物的范圍進行了擴展（Table 2D）。反應(yīng)中可容忍多種基團，包括甲基、壬基、乙基叔丁基二甲基硅基醚、環(huán)己基和苯基（48-51）。同時，各種自由基前體均是合適的偶聯(lián)底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物52-57，收率為44-87%。其次，48和54還可與10反應(yīng)，分別得到產(chǎn)物59（收率40%，dr為1:1）和60（收率51%，dr為1:1）。然而，β-取代的乙烯基硼酸酯未能有效的進行反應(yīng)，這可能是由于空間位阻減緩了自由基加成步驟。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Scheme 2）。首先，在化學(xué)計量N-甲基苯胺存在下，可以22%的分離收率得到α-氨基硼酸酯61（Scheme 2A）。其次，通過一鍋兩步法，可合成一系列α-硼酸酯衍生物（Scheme 2B）。例如，使用Grignard試劑（如乙烯基、苯基和烯丙基溴化鎂），可以58-63%的收率得到化合物62-64。同樣，堿金屬鹽（NaOMe和LiHDMS）可用于合成醚和胺化合物65（收率為61%）和66（收率為60%）。在iPr₂EtN存在下，苯酚和苯硫醇都發(fā)生取代反應(yīng)，分別獲得化合物67（收率為71%）和68（收率為74%）。同時，四級α-鹵代硼酸酯也能夠進行多種官能化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的化合物69-71，收率為46-79%。此外，伊沙佐米是一種用于治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物分子，其衍生物73可通過四步法進行合成，即α-溴硼酸酯11和LiHMDS發(fā)生取代反應(yīng)，隨后用HCl-Et₂O脫保護，可以86%的收率得到α-氨基硼酸酯72。72可與N-(2,5-二氯苯甲酰基)甘氨酸進行肽偶聯(lián)反應(yīng)，可以49%的收率得到伊沙佐米衍生物73（Scheme 2C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）