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開發(fā)具有選擇性和可持續(xù)性構(gòu)建C-C鍵的方法，在有機(jī)合成中具有重要的意義。其中，過渡金屬催化酸性C-H化合物的烯丙基化反應(yīng)（Tsuji-Trost反應(yīng)）作為典型的代表。從機(jī)理上講，這些反應(yīng)通過烯丙基過渡金屬配合物進(jìn)行，而該配合物是通過過渡金屬配合物與在烯丙基位含有陰離子離去基團(tuán)的烯丙基親電試劑的氧化加成生成的（Scheme 1A）。隨后，通過對π-配合物的親核進(jìn)攻，可獲得所需的烯丙基化產(chǎn)物。除了C-H酸性化合物外，其它的親核試劑也已成功應(yīng)用于此類烯丙基化反應(yīng)，進(jìn)一步擴(kuò)充了Tsuji-Trost反應(yīng)的范圍。在所有符合條件的親核試劑中，在溫和條件下容易烯醇化的羰基化合物已被廣泛的研究，并成功應(yīng)用于合成在生物和藥物中具有價值的分子。然而，對于酸性較弱的羰基化合物，通常需要相對苛刻的反應(yīng)條件。目前，化學(xué)家們通過在α-位引入第二個吸電子基、與胺催化劑的協(xié)同催化、使用預(yù)處理的金屬烯醇化物或烯醇硅醚等策略，已解決了上述的相關(guān)問題（Scheme 1B）。在過去的幾十年里，應(yīng)用這些策略，羰基化合物的α-烯丙基化反應(yīng)的范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。同時，由于羰基的吸電子效應(yīng)，α-C-H鍵比β-C-H更具酸性，因此大部分文獻(xiàn)集中于羰基化合物的α-烯丙基化反應(yīng)的研究。因此，β-位的直接C-H烯丙基化反應(yīng)仍具有難度。德國明斯特大學(xué)Armido Studer課題組報(bào)道了一種協(xié)同鎳和光氧化還原催化策略，實(shí)現(xiàn)了醛或酮類化合物與烯丙基親電試劑的區(qū)域選擇性形式β-烯丙基化反應(yīng)（Scheme 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以氮雜苯并降冰片二烯1與烯醇硅醚2作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以NiCl₂·glyme（5 mol%）作為金屬催化劑，4-CzIPN（3 mol%）作為光催化劑，L1（10 mol%）作為配體，45 W Kessil藍(lán)色 LED（456 nm）作為光源，在CH₃CN溶劑中室溫反應(yīng)12 h，可以75%的收率得到產(chǎn)物3，E:Z為94:6。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，一系列對稱或非對稱的氮（氧）雜苯并降冰片二烯，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-25，收率為41-83%，E:Z為7.8:1->19:1。其中，對于非對稱氯取代的底物，由于末端氯取代基施加的無效空間和電子效應(yīng)，獲得了等比例的兩個區(qū)域異構(gòu)體的混合物8。同時，該策略還可用于一系列復(fù)雜分子（諾卜醇、伊索克酸、丙磺舒與奧沙普秦衍生物）的后期衍生化，如22-25。其次，一系列含有不同電性芳基與萘基取代的乙酸烯丙酯，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物26-32，收率為37-55%，E:Z > 19:1。1-芳基乙烯基環(huán)氧化物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物33-36，收率為38-71%，Z:E為5.5:1-13:1。使用丁二烯一氧化物作為烯丙基親電試劑，可以38%的收率得到產(chǎn)物37，E:Z為3.5:1。然而，當(dāng)以環(huán)狀乙烯基環(huán)氧化物為底物時，可以21%的收率得到四種非對映異構(gòu)體混合產(chǎn)物38。此外，一系列不同取代的烯醇硅醚，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物39-48，收率為37-73%，Z:E為1.5:1-11:1。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 3）。首先，克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以72%收率得到產(chǎn)物3，E:Z為95:5。其次，10通過串聯(lián)O-乙酰化和脫硅基化后，可以95%的收率得到醛化合物49，dr為1.3:1。10通過直接的脫硅基化后，可以89%的收率得到半縮醛化合物50，dr為2.0:1.2:1。35在Pd(PPh₃)₄/DBU條件下消除HOAc，可以87%的收率得到E-二烯化合物51。26在NaBH₄/MeOH條件下進(jìn)行選擇性的羰基還原，可以99%的收率得到γ-烯丙基化醇衍生物52，dr為2.2:1。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 4）。首先，自由基捕獲實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)形成了烯丙基自由基，其衍生自烯醇硅醚2（Scheme 4a）。Stern-Volmer熒光淬滅實(shí)驗(yàn)表明，烯醇硅醚（如2和55）都可以淬滅4-CzIPN的激發(fā)態(tài)。量子產(chǎn)率測量表明，鏈?zhǔn)椒磻?yīng)是不起作用的。其次，使用預(yù)合成的烯丙基鎳配合物進(jìn)行的β-烯丙基化反應(yīng)結(jié)果表明，反應(yīng)可能涉及Ni⁰/Ni^II/Ni^III催化循環(huán)的過程（Scheme 4b）。

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 4c）。首先，激發(fā)的光氧化還原催化劑通過單電子轉(zhuǎn)移氧化烯醇硅醚A，生成自由基陽離子B。自由基陽離子B經(jīng)去質(zhì)子化后生成烯丙基自由基C。由于在某些情況下不添加外部堿，親電試劑的陰離子離去基團(tuán)（LG）起到堿的作用。隨后，Ni⁰與烯丙基親電試劑經(jīng)氧化加成，生成Ni^II配合物D。由于空間效應(yīng)，烯丙基自由基C在位阻較小的位置（主要是一級烯丙基位）與Ni^II配合物D進(jìn)行區(qū)域選擇性反應(yīng)，得到相應(yīng)的二烯丙基Ni^III配合物。最后，通過還原消除后，可獲得目標(biāo)產(chǎn)物E和Ni^I中間體。同時，Ni^I中間體和還原的光催化劑之間經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移后，從而關(guān)閉鎳和光氧化還原催化的循環(huán)過程。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）