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核糖體合成和翻譯后修飾肽(RiPPs)是一類結(jié)構(gòu)與活性十分多樣的天然產(chǎn)物，其生物合成始于蛋白質(zhì)翻譯過程生成的前體肽，再經(jīng)后續(xù)修飾酶的加工，形成終產(chǎn)物。在眾多的后修飾類型中，環(huán)化最為普遍，可以顯著增強多肽產(chǎn)物的生物活性和結(jié)構(gòu)上的剛性（圖1A）。

近年來，P450酶被報道可以催化前體肽中芳香氨基酸側(cè)鏈間的交聯(lián)成環(huán)（圖1B, C），形成的環(huán)肽產(chǎn)物稱之為P450酶修飾RiPPs。為了進(jìn)一步拓展該類環(huán)肽分子的化學(xué)多樣性，該團(tuán)隊利用生物信息學(xué)手段對細(xì)菌展開了基因組挖掘。由于P450酶數(shù)量眾多，且前體肽基因難以預(yù)測，該團(tuán)隊從頭建立了一個簡便高效的基因組挖掘流程(圖1D)，從UniRef90數(shù)據(jù)庫中收集了76,988條P450酶基因及上下游400bp的非編碼區(qū)序列，利用預(yù)測程序，獲得了12,847條短肽序列（圖1D）。再以短肽序列C端區(qū)域是否富含芳香氨基酸，從中篩選到2,648個對應(yīng)的P450酶，通過這些P450酶構(gòu)筑的序列相似性網(wǎng)絡(luò)和對應(yīng)的前體肽序列保守性分析，該團(tuán)隊一共發(fā)現(xiàn)了16個P450酶修飾RiPPs的不同類別（圖2，類別A-P），較為完整的揭示了該類環(huán)肽產(chǎn)物在細(xì)菌中的全局性分布。

圖1 芳香氨基酸側(cè)鏈交聯(lián)的RiPPs和P450酶修飾RiPPs的挖掘流程

圖2 P450酶修飾RiPPs在細(xì)菌中的全局性分布和前體肽的序列保守性分析

隨后，該團(tuán)隊以全局性分布藍(lán)圖為指導(dǎo)，開展結(jié)構(gòu)表征工作，以期獲得結(jié)構(gòu)類型多樣的新穎環(huán)肽分子。通過在鏈霉菌S. albus J1074和大腸桿菌中的異源表達(dá)，以及后續(xù)的分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定，共計獲得了11個新穎的環(huán)肽分子（圖3）。同時，通過體外酶促反應(yīng)實驗，證實了環(huán)肽化合物8生物合成基因簇中P450酶的功能。

圖3 本研究中發(fā)現(xiàn)的新穎環(huán)肽分子

總而言之，該研究通過從頭編寫前體肽基因的識別程序并組建一套簡便高效的基因組挖掘流程，描繪了P450酶修飾RiPPs的全局藍(lán)圖，并通過多個新穎環(huán)肽產(chǎn)物的表征，證實了該類環(huán)肽產(chǎn)物巨大的結(jié)構(gòu)多樣性潛能。這項研究為環(huán)肽天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)提供了新的視角，并為環(huán)肽藥物的人工合成提供了新的思路和酶學(xué)工具。

南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后胡逸靈、博士生殷方洲為文章的共同第一作者，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院戈惠明教授、焦瑞華教授為文章的通訊作者。該研究得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委員會和海南省重點研發(fā)計劃等項目的資助。

文章題目：P450-Modified Ribosomally Synthesized Peptides with Aromatic Cross-Links

全文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c07416