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（圖片來源：Nat. Chem.）

眾所周知，臭氧(O₃)可以吸收平流層中的有害紫外線，是人類目前已知最強的氧化劑之一。目前，O₃已在工業(yè)中得到了廣泛的使用，包括合成活性藥物以及作為消毒劑和除臭劑來使用。在有機化學(xué)中，O₃主要應(yīng)用于臭氧分解反應(yīng)，其可以有效的將石油原料中的烯烴轉(zhuǎn)化為生物相關(guān)的羰基化合物及其前體（Fig. 1a）。由Schreiber等人發(fā)展的在C-C鍵裂解后使用添加劑的策略擴展了臭氧分解反應(yīng)的應(yīng)用范圍，可以高效實現(xiàn)縮醛、酯類等化合物的合成（Fig. 1b）。雖然烯烴中的C-C鍵斷裂是臭氧分解中較為常見的反應(yīng)過程，且已得到了證實。但通過化學(xué)鍵的構(gòu)建來提高分子的復(fù)雜性是現(xiàn)代合成的目標(biāo)。在此背景下，利用O₃作為反應(yīng)試劑，在實現(xiàn)烯烴中的每個碳氧化而不發(fā)生C-C斷裂的反應(yīng)過程則更有意義，因為它僅使用臭氧和電即可實現(xiàn)可持續(xù)的氧化過程（Fig. 1c）。而烯烴在經(jīng)歷臭氧化后得到的POZ中間體，則為探索在不發(fā)生C-C裂解的條件下實現(xiàn)C-O鍵的形成提供了可能性。最近，美國德州農(nóng)工大學(xué)Andy A. Thomas發(fā)展了安全、綠色的烯烴順式雙羥基化反應(yīng)，其使用烯烴與O₃形成的POZ中間體被親核試劑捕獲從而得到雙羥化產(chǎn)物。此外，作者證實了此方法在使用連續(xù)流反應(yīng)器時可以消除過氧化物的積累并可以應(yīng)用到藥學(xué)相關(guān)小分子的合成中（Fig. 1d）。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nat. Chem.）

作者首先對POZs中間體的反應(yīng)活性進行了探索（Fig. 2）。作者分別利用反式烯烴（反-4-辛烯）、端烯（1-辛烯）以及順式烯烴（順-4-辛烯）在CF₂Cl₂中，低溫下的臭氧化得到了POZs 1-3，并利用低溫核磁（-130 ^oC）對其進行監(jiān)測（Fig. 2a）。此外，作者將溫度升至-80 ^oC對POZs 1-3的以及動力學(xué)數(shù)據(jù)進行考察，實驗結(jié)果得出POZs在合成有用溫度下的壽命是有限的（Fig. 2b）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

在對POZs的熱穩(wěn)定性有了更好的了解后，作者對它們的化學(xué)反應(yīng)性進行了考察（Table 1）。作者設(shè)想POZs是否會在C-C裂解前被親核試劑在O-O鍵處捕獲。當(dāng)使用烯烴 (0.50 mmol, 1.0 equiv.) 溶解在乙醚(5 ml) 中 ，冷卻至-116 °C 與O₃反應(yīng)，隨后加入i-PrMgBr(2.50 mmol, 5.0 equiv.)，并用水淬滅可以以中等至良好的產(chǎn)率（31-83%）得到相應(yīng)的雙羥化產(chǎn)物。此轉(zhuǎn)化對反式烯烴（3-6）、順式烯烴（7-11）以及端烯（12-16）均可兼容。值得注意的是，對于藥物相關(guān)的乙二醇類化合物，如祛痰藥愈創(chuàng)甘油醚(Guaifenesin) 1和治療多發(fā)性硬化癥藥物Ponesimod前體2均可利用此策略實現(xiàn)合成，產(chǎn)率分別為65%和63%。

（圖片來源：Nat. Chem.）

雖然臭氧分解廣泛適用于醛、酮、酯、縮醛和乙二醇的合成，但除非該反應(yīng)能夠在流動化學(xué)中實現(xiàn)，否則實現(xiàn)其大規(guī)模合成是較為困難的。流動化學(xué)通常是在高溫下來實現(xiàn)活性中間體的轉(zhuǎn)化，因此作者設(shè)想是否可以通過設(shè)計一個連續(xù)流反應(yīng)器在-78 ^oC來捕獲的POZs，從而有效的消除過氧化物的積累。此外，通過精確控制溶液的停留時間則還可以避免在連續(xù)流動中形成過氧化物。作者首先制備了O₃的乙醚溶液，以便控制O₃劑量。這樣可以在均相溶液中形成POZs，隨后被i-PrMgBr捕獲（Fig. 3a）。隨后，作者選擇Guaifenesin 1作為模板化合物進行嘗試?；谏鲜鰴C理分析，作者對流動反應(yīng)器的反應(yīng)條件通過少量實驗進行了快速優(yōu)化，在1.54 g h^?1下以65%的產(chǎn)率得到了Guaifenesin 1。此外，在1.7 g h^?1下可以以51%的產(chǎn)率得到2（Fig. 3b）。值得注意的是，順式環(huán)辛烯可以利用作者發(fā)展的流動化學(xué)策略以63%的產(chǎn)率得到9（1.3 g h^?1）。上述實驗結(jié)果均表明POZs可以作為有效的合成前體來實現(xiàn)C-O鍵的構(gòu)建。

（圖片來源：Nat. Chem.）

美國德州農(nóng)工大學(xué)Andy A. Thomas課題組報道了利用高活性的POZs作為中間體，安全、綠色的實現(xiàn)了烯烴的順式雙羥基化反應(yīng)。雖然O₃和格氏試劑在合成中均被認為是苛刻的反應(yīng)試劑，但在此體系中連有不同親核性以及親電性官能團的烯烴底物均可兼容，證明了此轉(zhuǎn)化的實用性。更重要的是，作者利用此方法在連續(xù)流反應(yīng)器中實現(xiàn)了一系列藥學(xué)相關(guān)小分子的合成，從而可以有效消除過氧化物的積累。