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    Dirk Trauner曾經(jīng)師從化學(xué)大牛Johann Mulzer和Samuel J. Danishefsky，自己也是桃李天下，南開大學(xué)的青年學(xué)者梁廣鑫教授就曾經(jīng)師從Dirk Trauner。

圖1 石松生物堿的代表分子

   石松類生物堿（Lycopodium alkaloids）由于其獨(dú)特新穎而又復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，加之潛在的生物活性，一直都備受有機(jī)合成化學(xué)家的關(guān)注。欣喜的是，在這些復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成中，我國的學(xué)者也作出了精彩的貢獻(xiàn)，包括涂永強(qiáng)院士、姚祝軍教授、雷曉光教授等都完成了其中的一個或者幾個明星分子的全合成。

圖2 Dirk Trauner課題組的逆合成分析

     本文的目標(biāo)分子Lycopalhine A具有復(fù)雜的六環(huán)體系，除了一個六元碳環(huán)和兩個五元碳環(huán)之外，還具有哌啶環(huán)、六氫嘧啶環(huán)和一個多取代的四氫吡咯環(huán)，整個分子具有9個手性中心，其中8個都是連續(xù)的，這也大大增加了目標(biāo)分子合成的難度和挑戰(zhàn)。然而，根據(jù)分子本身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，作者卻做出了如下精妙的設(shè)計：首先從六氫嘧啶環(huán)切開，可以通過胺的縮合反應(yīng)構(gòu)建，兩個五元并環(huán)可以通過羥醛縮合反應(yīng)連接，這樣逆推至化合物7。7中的四氫吡咯環(huán)可以通過經(jīng)典的Mannich反應(yīng)構(gòu)建，其中的側(cè)鏈則可用縮合反應(yīng)和共軛加成實(shí)現(xiàn)，而前體化合物8中的五元環(huán)烯酮則選用Pauson-Khand反應(yīng)構(gòu)建，前體化合物則可用L-谷氨酸經(jīng)由簡單的烷基化制備。

圖3 Dirk Trauner課題組的合成路線

   再來欣賞下具體合成路線，從已知化合物12出發(fā)，首先引入了第一個手性中心，酯羰基α-位立體選擇性地烷基化，DIBAL還原得到半縮醛化合物14，并和Ohira試劑15反應(yīng)，引出炔基側(cè)鏈，烯炔化合物11在八羰基二鈷條件下發(fā)生Pauson-Khand反應(yīng)，以良好的收率和選擇性構(gòu)建了6-5并環(huán)，得到化合物10，Michael加成并脫保護(hù)得到化合物8，醛胺縮合得到亞胺中間體，并在L-脯氨酸作用下立體選擇性地發(fā)生Mannich反應(yīng)，構(gòu)建了四氫吡咯環(huán)，保護(hù)四氫吡咯環(huán)上氮原子后，氧化并分子內(nèi)羥醛縮合，得到化合物21，構(gòu)建了5-5并環(huán)，最后，雙鍵雙羥化并用NaIO4切斷得到醛，三氟乙酸脫去Boc保護(hù)并原位和醛發(fā)生縮合反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)ycopalhine A。

   綜觀全文，作者通過對分子結(jié)構(gòu)的深刻解讀，制定了一條高效簡潔的合成路線，兩個氨基酸的使用非常關(guān)鍵，一個作為手性原料引入第一個手性中心，一個控制了關(guān)鍵的Mannich反應(yīng)的手性，整體路線13步如行云流水，并且可以大量制備，作者也因此順利完成了目標(biāo)分子的全合成，這也對其它石松類生物堿的合成研究具有非常重要的借鑒意義。