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Lenacapavir是一款first-in-class長效HIV衣殼抑制劑，可以通過干擾病毒生命周期的多個(gè)重要步驟來抑制HIV-1的復(fù)制，包括抑制由病毒衣殼介導(dǎo)的HIV-1前病毒DNA的攝取、組裝和釋放，以及病毒衣殼核心的形成，而且對其它現(xiàn)有藥物類型沒有已知的交叉耐藥性。

Lenacapavir獲批代表著一項(xiàng)重要的突破性創(chuàng)新療法的誕生，這對治療選擇非常有限的耐多藥HIV感染者具有變革性潛力。該藥物也為病患提供了一種創(chuàng)新的治療方案，幫助解決實(shí)現(xiàn)病毒抑制方面的障礙，并解決了耐多藥HIV感染者中存在的高度未滿足的醫(yī)療需求。

HIV Capsid艾滋病病毒衣殼（一種包圍并保護(hù)病毒遺傳物質(zhì)和必需酶的蛋白質(zhì)）是治療艾滋病及對抗HIV耐藥的極具潛力的靶點(diǎn)。其實(shí)針對該靶點(diǎn)，吉利德公司早已在2006年就介入布局并開展系統(tǒng)研究。自從2009年衣殼六聚物的晶體結(jié)構(gòu)首次公布【2】，精確描繪出構(gòu)成人類艾滋病病毒(HIV)衣殼的CA蛋白六聚物結(jié)構(gòu)圖，這給尋找艾滋病治療新法帶來了曙光。一年后美國輝瑞公司首次發(fā)表關(guān)于衣殼抑制劑與衣殼蛋白結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)。但后來由于其化合物活性一般，最終未能進(jìn)入臨床開發(fā)階段。吉利德公司的藥化研究人員隨后通過合成、篩選等手段尋找出合適的小分子化合物來阻礙HIV衣殼的形成或摧毀衣殼從而達(dá)到削弱甚至殺死HIV病毒的目的。在眾多研究者的不懈努力與密切合作下，吉利德公司不負(fù)眾望終于在4000多個(gè)分子中找到Lenacapavir（GS-6207）并于2018年11月起開展臨床研究【3】。2019年 5月美國 FDA授予Lenacapavir突破性藥物資格（Breakthrough Therapy Designation），聯(lián)合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，用于既往已接受過多種療法的耐多藥 HIV-1感染者。直到今年8月22日首個(gè)HIV衣殼抑制劑Lenacapavir被歐洲委員會(huì)正式批準(zhǔn)上市，數(shù)以千計(jì)的醫(yī)藥科研工作者前仆后繼，歷經(jīng)十多年的辛勤付出終于修成正果，最終實(shí)現(xiàn)了造福HIV病患的偉大愿景。

lenacapavir的此次獲得批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的全球多中心II/III期CAPELLA研究數(shù)據(jù)，旨在評估lenacapavir與優(yōu)化背景治療方案聯(lián)合用于既往接受過多次治療、多重耐藥HIV患者的療效與安全性。在患者群體中，83%（n=30/36）的受試者接受優(yōu)化背景治療方案的基礎(chǔ)上加用lenacapavir的受試者在第52周時(shí)達(dá)到無法檢測到病毒載量。而且在安全性方面，試驗(yàn)過程中未出現(xiàn)與lenacapavir相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

吉利德科學(xué)公司董事會(huì)主席兼首席執(zhí)行官Daniel O'Day表示：“Lenacapavir是一種獨(dú)特而有效的藥物，具有靈活的劑量選擇潛力。自今天批準(zhǔn)之后，對于對抗耐多藥艾滋病病毒的患者來說，這將是唯一一種每年兩次的治療方法。我們的目標(biāo)是在未來提供多種長期有效的選擇，相信這將對結(jié)束艾滋病毒流行產(chǎn)生根本影響?！?/span>

新藥研發(fā)項(xiàng)目征程絕非一帆風(fēng)順，吉利德的衣殼抑制劑開發(fā)項(xiàng)目也是如此。今年2月FDA曾因Lenacapavir注射劑的玻璃瓶包材拒絕批準(zhǔn)其NDA，此藥多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也被叫停，主要原因是其與硼硅酸鹽玻璃瓶存在相容性有關(guān)的化學(xué)制造和控制（CMC）問題。FDA聲稱，藥物與容器有可能發(fā)生相互作用，進(jìn)而產(chǎn)生亞可見的玻璃微粒。吉利德隨后將之前的硼硅酸鹽玻璃瓶替換為鋁硅酸鹽玻璃瓶，在提交NDA的同時(shí)附帶全面的CMC數(shù)據(jù)來支撐新容器的使用。據(jù)悉，今年7月美國FDA重新接受了lenacapavir的新藥申請（NDA）審評資料的重新提交，PDUFA日期為2022年12月27日。

參考文獻(xiàn)：

【1】https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2022/8/gilead-announces-first-global-regulatory-approval-of-sunlenca-lenacapavir-the-only-twiceyearly-hiv-treatment-option

【2】X-Ray Structures of the Hexameric Building Block of the HIV Capsid. Pornillos, Owen et al.  Cell , Volume 137 , Issue 7 , 1282 – 1292;

【3】Link, J.O., Rhee, M.S., Tse, W.C. et al. Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule. Nature 584, 614–618 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2443-1