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胃癌是我國高發(fā)惡性腫瘤之一，位居我國癌癥總發(fā)病率和死亡率第3位，且中晚期胃癌占比達(dá)80%，每年有近30萬人因胃癌死亡。“健康中國2030”戰(zhàn)略規(guī)劃提出，將總體癌癥5 年生存率提高15%。探究腫瘤防治新技術(shù)，關(guān)乎我國健康中國戰(zhàn)略建設(shè)和人民健康事業(yè)發(fā)展。因而，尋找胃癌診療新靶點(diǎn)、開發(fā)胃癌治療新療法和新藥物具有重要臨床和社會意義。

5月25日，Science Advances在線發(fā)表了蘭州大學(xué)第二醫(yī)院焦作義教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于胃癌新靶點(diǎn)和新治療策略的轉(zhuǎn)化研究成果，論文第一作者為蘭州大學(xué)第二醫(yī)院秦龍博士，焦作義教授為通訊作者。

該研究開發(fā)了靶向尿激酶型纖溶酶原激活物受體（urokinase-type plasminogen activator receptor, uPAR）的單克隆抗體（anti-uPAR mAb），該抗體聯(lián)合PD-1抗體（anti-PD-1）在免疫重建CDX（人源腫瘤細(xì)胞系異種移植，cell derived xenograft）和PDX（人源腫瘤組織來源移植瘤，patient derived xenograft）胃癌模型中取得了良好的治療效果。此外，基于該抗體制備的uPAR CAR-T細(xì)胞，在胃癌細(xì)胞系、類器官和PDX模型中也取得了較好的治療效果。該研究表明，靶向uPAR聯(lián)合PD-1抗體可通過多種機(jī)制顯著抑制DGC生長，提高荷瘤小鼠的生存率，為增強(qiáng)DGC的PD-1抗體免疫聯(lián)合治療效果提供了新策略。

近年來，焦作義教授團(tuán)隊(duì)聚焦西北地區(qū)胃癌高發(fā)問題，開展了一系列基礎(chǔ)和臨床研究：2014年始，團(tuán)隊(duì)在國際上較早開展了進(jìn)展期胃癌FLOT方案化療后腹腔鏡根治的臨床研究，經(jīng)該方案治療的進(jìn)展期胃癌患者5年生存率由26.8%提高至43.8%，相關(guān)研究成果發(fā)表于《Cancer Manag Res》。團(tuán)隊(duì)于2018年首次發(fā)現(xiàn)HER2下游存在非經(jīng)典信號通路Shc1/SHCBP1/PLK1，HER2可通過該信號通路直接調(diào)控腫瘤細(xì)胞有絲分裂，該信號通路過度激活是赫賽汀治療胃癌產(chǎn)生耐藥的重要原因，并發(fā)現(xiàn)SHCBP1/PLK1復(fù)合體抑制劑茶黃素-3, 3’-雙沒食子酸（TFBG）是有效的曲妥珠單抗增敏劑，TFBG聯(lián)合曲妥珠單抗是潛在胃癌治療新方法。此外，團(tuán)隊(duì)基于臨床樣本優(yōu)勢，聯(lián)合多組學(xué)靶點(diǎn)篩選及藥物研發(fā)相關(guān)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了靶向Wnt/β-catenin 信號通路治療胃癌新靶點(diǎn)UBE2T，并研發(fā)了治療進(jìn)展期胃癌的高效低毒潛在抑制劑M435-1279，上述成果于2021年發(fā)表于《Nature Communications》和《Oncogene》雜志。

今后，該團(tuán)隊(duì)將持續(xù)聚焦胃癌治療轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域，力爭在胃癌治療新方法、新技術(shù)和新策略的研發(fā)方面取得切實(shí)性轉(zhuǎn)化成果，為我國胃癌患者提供新希望。

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/_upB1xwwIHaj4roD2uioaA